El páncreas endocrino: islotes de Langerhans

El páncreas humano contiene cerca de un millón de islotes de Langerhans, microórganos endocrinos intercalados en toda la glándula entre el tejido exocrino (acinos productores de enzimas digestivas). Aunque representan una fracción minúscula de la masa pancreática total, concentran toda la maquinaria de regulación de la glucemia. Cada islote es una pequeña federación de tipos celulares, cada uno con un producto secretor distinto, que dialogan entre sí de forma paracrina para afinar la liberación hormonal momento a momento.

La lógica del islote es de vigilancia metabólica continua: detectar el estado energético del organismo (glucosa, aminoácidos, ácidos grasos circulantes, señales del tubo digestivo y del sistema nervioso autónomo) y responder con la combinación hormonal que mantenga la glucemia en una banda estrecha. Casi todo lo que sigue en farmacología de la diabetes se entiende como una intervención sobre alguno de los nodos de este sistema.

Tipos celulares y sus productos

Las células beta son la mayoría y el blanco terapéutico central. Producen insulina, pero también la amilina (también llamada polipéptido amiloide de los islotes, IAPP), un péptido cosecretado con la insulina que modula el apetito y el vaciamiento gástrico —el fundamento del fármaco pramlintida, que se verá más adelante—.

Las células alfa liberan glucagón, la hormona que se opone a la insulina y eleva la glucemia. La somatostatina de las células delta actúa como freno general, inhibiendo tanto la secreción de insulina como la de glucagón (de ahí su descripción como "inhibidor universal de las células secretoras").

Error frecuente: confundir las proporciones celulares. La regla mental es que la mayoría del islote (≈75 %) son células beta productoras de insulina, y la segunda población son las alfa (≈20 %, glucagón). Invertir estas dos cifras es un error clásico de examen.

Mnemotecnia — "BAD-E" para los tipos celulares por abundancia: Beta (insulina, la más abundante) → Alfa (glucagón) → Delta (somatostatina) → Epsilon/PP (los últimos, <1 %).

Resumen: el islote de Langerhans es un microórgano donde las células beta (insulina) predominan, contrarrestadas por las alfa (glucagón) y reguladas por las delta (somatostatina).

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Clasificación de la diabetes mellitus

La diabetes es un trastorno de hiperglucemia crónica. La clase utilizó una tipificación ampliada en cinco categorías; conviene conocerla tal como se presentó, anotando que la clasificación convencional de la ADA reconoce formalmente tipo 1, tipo 2, diabetes gestacional y "otros tipos específicos", mientras que el esquema de cinco tipos (con el "tipo 5" por desnutrición) corresponde a propuestas de reclasificación más recientes.

Diabetes tipo 1

La destrucción de las células beta deja al paciente sin producción endógena de insulina, por lo que depende de la administración exógena para sobrevivir. Suele aparecer con base hereditaria y en la infancia. Ningún antidiabético oral puede sustituir a la insulina en el tipo 1.

Concepto clínico clave: la complicación más temida y frecuente del diabético tipo 1 es la cetoacidosis diabética, desencadenada típicamente por interrumpir la sustitución de insulina. Es grave y puede ser mortal. La cetoacidosis se debe a la insuficiencia o ausencia de insulina: sin ella, el organismo no puede frenar la lipólisis ni la cetogénesis hepática.

Diabetes tipo 2

En el tipo 2 sí se produce insulina, pero no es adecuada para superar la resistencia de los tejidos, y de ese modo aumenta la glucemia. Es la forma más prevalente, propia de adultos (aproximadamente entre 20 y 60 años) y estrechamente ligada a la obesidad.

La menor acción insulínica afecta también el metabolismo de las grasas: aumenta el flujo de ácidos grasos libres, suben los triglicéridos y descienden las concentraciones de HDL (la dislipidemia diabética característica). La deshidratación en un tipo 2 mal controlado puede culminar en coma hiperosmolar no cetósico, con hiperglucemia extrema, alteraciones del estado psíquico e inconsciencia.

Contraste tipo 1 vs tipo 2: el tipo 1 descompensa hacia cetoacidosis (no hay insulina para frenar la cetogénesis); el tipo 2 descompensa hacia el estado hiperosmolar no cetósico (queda algo de insulina, suficiente para suprimir la cetogénesis pero no la hiperglucemia). Esta distinción explica por qué se ven cuerpos cetónicos en uno y no en el otro.

Diabetes tipo 3 (pancreatogénica o secundaria)

Surge cuando el tejido pancreático se daña o se pierde, reduciendo la masa de células beta. Engloba las enfermedades extrapancreáticas, la pancreatectomía y la pancreatitis (incluida la pancreatitis alcohólica crónica), y la hiperglucemia secundaria a fármacos como los esteroides. Es una diabetes "por destrucción mecánica o tóxica" del órgano, distinta del proceso autoinmune del tipo 1.

Diabetes tipo 4 (gestacional)

Se define como cualquier anomalía de las concentraciones de glucosa que se detecta por primera vez durante el embarazo. En la gestación, la placenta y las hormonas placentarias generan resistencia a la insulina, lo que puede desbordar la capacidad secretora materna. Tiene implicaciones para la madre y para el feto (macrosomía), por lo que requiere manejo conjunto con ginecología.

Diabetes tipo 5 (por desnutrición)

Predomina en países de ingreso muy bajo (Asia, África) y se asocia a la desnutrición. La carencia nutricional repetida y los embarazos múltiples limitan el desarrollo de la masa de células beta —un páncreas con menos islotes funcionales—, lo que predispone al estado diabético.

Resumen: el tipo 1 es autoinmune con falta absoluta de insulina; el tipo 2 es resistencia con deficiencia relativa; el tipo 3 es daño pancreático; el tipo 4 es gestacional; el tipo 5 se asocia a desnutrición.

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Epidemiología

La diabetes es una de las grandes epidemias no transmisibles, y su crecimiento es sumamente rápido, impulsado en gran medida por la obesidad —"entre más obesos, más diabetes"—. Las cifras que se manejan a escala mundial son del orden de:

• Prevalencia mundial cercana a 589 millones de adultos (20–79 años), aproximadamente 1 de cada 9 personas, una tasa en torno al 12 %.
• Proyección de prácticamente duplicar esa cifra hacia el año 2050, hasta unos 853 millones.
• Cerca del 90 % de los casos corresponde a diabetes tipo 2.
• En países de bajo ingreso, una proporción muy alta —del orden del 43 %— de los pacientes permanece sin diagnóstico ni tratamiento.
• Alrededor de 4 millones de muertes al año atribuibles a la enfermedad, con un gasto sanitario enorme.

Idea de fondo: la diabetes es a la vez una enfermedad metabólica y un problema de salud pública en crecimiento exponencial. La obesidad es el motor común que conecta el aumento de diabetes con el de otras enfermedades crónicas.

Resumen: alrededor de 1 de cada 9 adultos vive con diabetes (90 % tipo 2), con proyección de duplicarse para 2050 y una elevada proporción de casos no diagnosticados.

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Criterios diagnósticos

El diagnóstico se basa en tres pruebas, cada una con puntos de corte para tolerancia normal, prediabetes y diabetes (criterios ADA):

La glucosa en ayunas refleja la producción hepática basal; la prueba a las 2 horas evalúa la respuesta a una carga (sobrecarga oral de glucosa); la hemoglobina glucosilada (HbA1c) integra el control glucémico de los últimos 2–3 meses, ya que mide la fracción de hemoglobina que ha quedado glucada de forma irreversible.

Trampa frecuente: la zona de prediabetes (ayunas 100–125, HbA1c 5.7–6.4) es un estado de riesgo, no de normalidad. Un valor de HbA1c de 5.7–6.4 % señala que el estilo de vida ya está dejando huella metabólica, aunque aún no se alcance el umbral diabético.

Mnemotecnia de los umbrales de diabetes — "126 / 200 / 6.5": ayunas 126, poscarga 200, HbA1c 6.5. Tres cifras que conviene memorizar en bloque.

Resumen: se diagnostica diabetes con glucosa en ayunas ≥ 126, glucosa a 2 h ≥ 200 o HbA1c ≥ 6.5; la prediabetes ocupa la franja intermedia.

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Insulina: estructura y biosíntesis

La insulina es una proteína pequeña con peso molecular de 5808. Contiene 51 aminoácidos dispuestos en dos cadenas (A y B) unidas por enlaces disulfuro.

Su síntesis sigue una cadena de procesamiento característica:

La proinsulina es una proteína larga de una sola cadena, procesada dentro del aparato de Golgi de las células beta y almacenada en gránulos. Allí es hidrolizada en insulina y en un segmento conector residual, el péptido C, que se forma por la eliminación de cuatro aminoácidos. El péptido C se cosecreta en cantidades equimolares con la insulina, lo que lo convierte en un marcador útil de la producción endógena.

El páncreas humano almacena hasta 8 mg de insulina, equivalentes en promedio a unas 200 unidades biológicas.

Aplicación clínica del péptido C: como la insulina exógena (de la jeringa) no contiene péptido C, medir péptido C permite distinguir si la insulina circulante es propia (péptido C alto) o inyectada (péptido C bajo). Esto ayuda a diferenciar un tipo 1 de un tipo 2 avanzado, o a investigar una hipoglucemia facticia.

Resumen: la insulina es una proteína de 51 aminoácidos en dos cadenas con puentes disulfuro, derivada de la proinsulina, y se libera junto con el péptido C, su marcador de producción endógena.

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Regulación de la secreción de insulina

La hormona se libera de las células beta con un ritmo basal pequeño y a mayor velocidad tras diversos estímulos, en particular la glucosa.

Conviene fijarse en que GLP-1 y GIP son las incretinas: hormonas intestinales que potencian la secreción de insulina en respuesta a la ingesta. Este "efecto incretina" es la base de toda una familia de fármacos modernos (agonistas de GLP-1 e inhibidores de DPP-4).

Mecanismo de estimulación por glucosa

El acoplamiento entre glucosa y secreción de insulina es uno de los esquemas de alto rendimiento del tema:

Paso a paso: cuando la glucemia se eleva, la glucosa entra a la célula beta por el transportador GLUT2 y se metaboliza, lo que aumenta el ATP intracelular. Ese ATP cierra el canal de potasio sensible a ATP, de modo que el potasio se retiene dentro de la célula y la membrana se despolariza. La despolarización abre los canales de calcio dependientes de voltaje; el calcio penetra al citoplasma y desencadena la exocitosis de los gránulos que liberan insulina preformada al torrente sanguíneo.

Por qué importa este esquema: el canal de potasio sensible a ATP es exactamente el punto donde actúan las sulfonilureas y las meglitinidas, que lo cierran farmacológicamente para forzar la liberación de insulina. Entender este mecanismo permite deducir directamente cómo funcionan esos secretagogos y por qué causan hipoglucemia.

Concentraciones de referencia

Una insulina basal elevada en una persona en ayunas sugiere resistencia a la insulina (hiperinsulinismo compensador). Tras una comida, la insulina debe subir a la franja de 60–90 µU/mL; cifras mucho mayores reflejan un esfuerzo secretorio excesivo frente a la resistencia.

Metabolismo y depuración

La proporción se invierte en el paciente tratado con insulina exógena: el riñón pasa a ser la principal vía de eliminación. Esto explica por qué la insuficiencia renal prolonga el efecto de la insulina y aumenta el riesgo de hipoglucemia, un punto que reaparecerá con varios antidiabéticos de excreción renal.

Resumen: la glucosa estimula la insulina cerrando el canal de K⁺ sensible a ATP de la célula beta, lo que despolariza la membrana, abre canales de Ca²⁺ y dispara la exocitosis; la insulina se depura en hígado y riñón.

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El receptor de insulina y los transportadores de glucosa

El receptor de insulina

El receptor de insulina es una tirosina cinasa con dos subunidades alfa extracelulares y dos subunidades beta transmembrana. La insulina se une a las subunidades alfa, lo que provoca la autofosforilación de residuos de tirosina en las subunidades beta. El receptor activado fosforila proteínas sustrato y activa dos grandes vías intracelulares: la vía de la PI3-cinasa (efectos metabólicos: captación de glucosa, síntesis de glucógeno y de lípidos) y la vía de las MAP cinasas / Ras (efectos de crecimiento y mitogénicos).

La red de fosforilaciones dentro de la célula constituye un segundo mensajero insulínico que desencadena múltiples efectos, incluida la translocación de los transportadores de glucosa a la membrana. Como consecuencia: aumenta la captación del carbohidrato, aumenta la actividad de la sintasa de glucógeno, hay mayor formación de glucógeno, efectos múltiples sobre síntesis de proteínas, lipólisis y lipogénesis, y se intensifica la síntesis de ADN.

Familia de transportadores GLUT

El transportador clave para la farmacología es el GLUT4: es el único dependiente de insulina, presente en músculo y tejido adiposo, y el que la insulina mueve hacia la membrana para introducir glucosa en la célula. El GLUT2, en cambio, funciona como sensor en la célula beta y en el hígado, permitiendo que estas células "lean" la glucemia.

Error frecuente: pensar que toda la captación de glucosa depende de la insulina. El cerebro y los glóbulos rojos captan glucosa por GLUT1 y GLUT3 independientemente de la insulina, por eso siguen funcionando en ayuno; el efecto insulínico se concentra en músculo y grasa vía GLUT4.

Mnemotecnia — los GLUT por su función: 1 = ubicuo (basal, cerebro y eritrocito); 2 = sensor (beta, hígado); 3 = neuronas; 4 = músculo y grasa (el de la insulina).

Resumen: la insulina activa una tirosina cinasa que transloca GLUT4 a la membrana de músculo y grasa, mientras que GLUT1–3 captan glucosa sin necesidad de insulina y GLUT2 actúa como sensor.

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Efectos metabólicos de la insulina

La insulina es la gran hormona anabólica: ordena almacenar energía. Sus acciones se distribuyen entre tres órganos diana —hígado, músculo y tejido adiposo—, y casi todos los signos de la diabetes son la imagen en negativo de estos efectos.

En el hígado

• Induce la glucocinasa y la sintasa de glucógeno; estimula el almacenamiento de glucosa como glucógeno.
• Inhibe la fosforilasa y la glucogenólisis.
• Inhibe la conversión de aminoácidos en glucosa (gluconeogénesis).
• Inhibe la conversión de ácidos grasos y aminoácidos en cetoácidos (frena la cetogénesis).
• Intensifica la síntesis de triglicéridos y la formación de VLDL.

En el músculo

• Incrementa el transporte de glucosa (vía GLUT4) y la síntesis de glucógeno.
• Aumenta el transporte de aminoácidos y la síntesis de proteínas (incluidas las ribosómicas).

En el tejido adiposo

• Induce la lipoproteinlipasa, activada por la insulina para hidrolizar triglicéridos a partir de lipoproteínas → mayor almacenamiento de triglicéridos.
• Inhibe la lipasa intracelular (hormono-sensible), frenando la liberación de ácidos grasos.
• La penetración de glucosa en la célula aporta el fosfato de glicerol que permite la esterificación de los ácidos grasos.

Cómo deducir la fisiopatología desde aquí: si la insulina inhibe la cetogénesis hepática y la lipólisis, su ausencia (tipo 1) libera ambas → ácidos grasos libres → cuerpos cetónicos → cetoacidosis. Si la insulina favorece el almacenamiento de triglicéridos y suprime la liberación de ácidos grasos, su déficit relativo (tipo 2) eleva triglicéridos y ácidos grasos libres y baja el HDL → dislipidemia diabética. Toda la clínica se lee desde el mecanismo.

Resumen: la insulina almacena energía en hígado (glucógeno, frena cetogénesis), músculo (proteína y glucógeno) y grasa (triglicéridos); su déficit invierte cada uno de estos efectos.

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Preparaciones de insulina

Todas las insulinas son inyectables (salvo la presentación inhalada y los desarrollos orales experimentales). Se clasifican por su perfil temporal en rápidas, breves (regular), intermedias y de acción prolongada, además de las premezclas. El objetivo terapéutico es imitar la secreción fisiológica: un componente basal continuo más picos prandiales.

Tabla de biodisponibilidad (referencia central)

Concepto de la "curva aplanada": las insulinas basales modernas (glargina, detemir, degludec, y la insulina semanal) no tienen pico de acción. Su perfil plano imita la liberación pancreática fisiológica de fondo, manteniendo insulina disponible de forma estable y reduciendo el riesgo de hipoglucemia entre comidas y nocturna.

Análogos de acción rápida (prandiales)

Se aplican inmediatamente antes de la comida (a diferencia de la regular). Inician su acción en 5–15 minutos, con máximo en torno a 1 hora.

Por qué se inyectan justo antes de comer: como su acción comienza a los 5–15 minutos y dura solo 3–4 horas, su pico coincide con la absorción de los alimentos. Inyectarlas demasiado pronto, sin comer, precipita hipoglucemia.

Insulina regular (acción breve)

Elaborada por técnicas de ADN recombinante (bioingeniería); es cristalina, soluble, con cinc. Su efecto se manifiesta en unos 30 minutos, el máximo entre 2–3 horas, y dura 5–8 horas. Como su inicio es lento, debe inyectarse 30–45 minutos (o más) antes de la comida: si se aplica a la hora de comer, la glucosa sube primero (hiperglucemia posprandial temprana) y la insulina actúa tarde (riesgo de hipoglucemia posprandial tardía).

Dos hechos de alto rendimiento sobre la insulina regular: (1) es la única que puede administrarse por vía endovenosa, y (2) es la insulina de elección para cetoacidosis diabética, posoperatorio e infecciones agudas, situaciones donde las necesidades cambian con rapidez y se requiere ajuste fino IV. Es además la única rápida tradicional mezclable con NPH.

Insulina de acción intermedia: NPH

La NPH (protamina neutra de Hagedorn o isofánica) combina la hormona con protamina para retardar su absorción. Inicio en 2–4 horas, máximo a las 6–7 horas, duración de 10–20 horas. Se aplica 2–4 veces al día.

Es mezclable con regular, lispro, aspartato o glulisina. Sin embargo, su absorción es impredecible, con variabilidad superior al 50 %, por lo que su empleo es cada vez menor. Las premezclas isofánicas con lispro y aspartato (NPL, NPA) se comportan como NPH.

Insulinas de acción prolongada (basales)

• Glargina: análogo soluble de larga duración, perfil plano, una vez al día. Su presentación es muy ácida (pH 4.0) para mantener la solubilidad; por esta razón no debe mezclarse con otras insulinas. Comercialmente, presentaciones de larga acción que pueden alcanzar 24 h o más.
• Detemir: perfil plano, duración aproximada de 17 h (hasta 24 h según la dosis).
• Degludec: perfil plano y duración superior a 42 horas, la más prolongada de las basales diarias.

Regla de no mezclar: la glargina y la detemir deben aplicarse en inyecciones independientes. Mezclar glargina (pH ácido) con otra insulina altera su precipitación y su perfil de acción.

Insulina basal semanal

Una incorporación reciente al mercado es la insulina basal de aplicación semanal (nombre comercial Awiqli, insulina icodec). Se administra una vez por semana y mantiene su efecto durante cerca de 8 días, con una curva aplanada que imita la liberación pancreática fisiológica. Su gran ventaja práctica es reducir las inyecciones de unas 365 al año a unas 52, un cambio enorme en adherencia y calidad de vida, especialmente en pacientes pediátricos o que dependen de un cuidador.

Insulina inhalada

La presentación de tecnosfera inhalada es de acción rápida (inicio 5–15 min, máximo 1 h, duración 3 h). Ofrece una alternativa prandial no inyectable, aunque su duración breve la limita al control posprandial.

Premezclas

Combinan una fracción basal con una rápida en proporciones fijas (por ejemplo, formulaciones 75/25 o 70/30, con 75 % de insulina lenta y 25 % de rápida). Simplifican el régimen a costa de menos flexibilidad para ajustar cada componente.

¿Qué insulina para qué situación? Basal (glargina, detemir, degludec, NPH o semanal) cubre el fondo; prandial (lispro, aspartato, glulisina o regular) cubre las comidas; regular IV para urgencias y cetoacidosis. El tipo 1 requiere un esquema basal-bolo (basal + rápida antes de cada comida).

Resumen: las insulinas se eligen por su perfil temporal —rápidas para las comidas, basales planas para el fondo—, con la regular como única IV y mezclable con NPH, y la glargina como la que nunca se mezcla.

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Antidiabéticos orales y no insulínicos

El paciente con diabetes tipo 1 no secreta insulina y depende por completo de la hormona exógena. El diabético tipo 2 no necesita insulina para sobrevivir, pero a veces la requiere para alcanzar un estado óptimo (criterios de insulinización: no alcanzar las metas, hiperglucemia sintomática, descompensación). Para el tipo 2 existe todo un arsenal de fármacos no insulínicos.

Secretagogos de insulina

Comparten la idea de forzar la liberación de insulina por la célula beta actuando sobre el canal de potasio sensible a ATP. Por ello solo sirven si quedan células beta funcionales, y todos pueden causar hipoglucemia y ganancia de peso.

Mecanismo común

Las sulfonilureas se fijan a un receptor de alta afinidad de 140 kDa (el receptor SUR1), vinculado a un canal de potasio sensible a ATP con rectificador interno en la célula beta. Su unión inhibe la salida de iones de potasio, lo que produce despolarización; esta abre un canal de calcio regulado por voltaje, el calcio penetra y se libera la insulina preformada. Además, las sulfonilureas reducen las concentraciones de glucagón sérico.

Conexión con la fisiología: este es exactamente el mismo paso final del mecanismo de la glucosa (cierre del canal de K⁺ → despolarización → entrada de Ca²⁺ → exocitosis). La sulfonilurea "puentea" la necesidad de glucosa y dispara la secreción de insulina independientemente de la glucemia, lo que explica el riesgo de hipoglucemia.

Sulfonilureas de primera generación

La clorpropamida se metaboliza lentamente en el hígado, con 20–30 % excretado sin cambios por la orina; está contraindicada en insuficiencia hepática o renal y en ancianos; dosis mayores de 500 mg/día agravan el riesgo de ictericia; la dosis de mantenimiento es de 250 mg/día en una toma matutina. Sus efectos adversos característicos son la hiperemia (rubor facial, sobre todo con alcohol) y la hiponatremia (efecto tipo antidiurético). La tolazamida se absorbe con lentitud y, si se necesitan más de 500 mg/día, se fracciona en dos tomas.

Por qué ya casi no se usan las de primera generación: la vida media prolongada (clorpropamida, 32 h) y la acumulación en insuficiencia renal las hacen peligrosas por hipoglucemias graves y sostenidas, especialmente en el anciano.

Sulfonilureas de segunda generación

La glibenclamida se metaboliza en el hígado, viene micronizada en comprimidos de varios tamaños, genera pocos efectos adversos, pero está contraindicada en disfunción hepática e insuficiencia renal. La glipizida se metaboliza 90 % en el hígado y 10 % se excreta por orina; misma contraindicación renal/hepática. La glimepirida se administra una vez al día, sola o en combinación con insulina, y logra efecto hipoglucemiante con dosis pequeñas.

Mnemotecnia de generación: las de segunda generación llevan nombres más "modernos" (glibenclamida, glipizida, glimepirida) y son más potentes y de uso preferente; las clásicas terminadas en -amida/-propamida (tolbutamida, cloropropamida, tolazamida) son las antiguas.

Meglitinidas

La repaglinida modula la liberación de insulina por las células beta regulando la salida de potasio. Tiene comienzo de acción muy rápido, con concentración y efecto máximos una hora tras la ingestión y acción de 5–8 horas; se elimina en el hígado, con vida media de aproximadamente 1 hora. Está indicada para controlar las oscilaciones de la glucemia posprandial; se ingiere antes de cada comida en dosis de 0.25–4 mg. Se usa con precaución en insuficiencia hepática o renal, sola o con biguanidas, y resulta especialmente útil en diabéticos tipo 2 con alergia al azufre o a las sulfonilureas.

Derivados de D-fenilalanina

La nateglinida estimula una liberación rapidísima y transitoria de insulina al cerrar los canales de potasio sensibles a ATP, restaurando parcialmente la fase inicial de secreción. Puede suprimir la liberación de glucagón al inicio de la comida. Es especialmente útil en la hiperglucemia posprandial aislada, con efecto mínimo sobre la glucosa nocturna o de ayuno. Es eficaz sola o con metformina; se ingiere poco antes de las comidas; se absorbe en 20 minutos; se metaboliza en el hígado por CYP2C9 y CYP3A4; vida media 1.5 h y duración global menor de 4 h. Presentaciones de 60–120 mg.

Diferencia meglitinidas/nateglinida vs sulfonilureas: las primeras tienen acción muy rápida y muy breve, pensadas para "cubrir" cada comida y reducir el pico posprandial sin cubrir el ayuno. Por eso se toman antes de cada comida y, si se salta una comida, se omite la dosis (menos riesgo de hipoglucemia entre comidas que con sulfonilureas).

Biguanidas: metformina

La metformina es el tratamiento de primera línea de la diabetes tipo 2. Su mecanismo es múltiple:

• Disminuye la producción hepática de glucosa mediante activación de la proteína cinasa activada por AMP (AMPK).
• Disminuye la gluconeogénesis renal.
• Lentifica la absorción de glucosa en el tubo digestivo.
• Aumenta la conversión de glucosa en ácido láctico por los enterocitos y estimula la glucólisis tisular.
• Aumenta la extracción de glucosa desde la sangre y disminuye el glucagón plasmático.

Farmacocinética: vida media de 1.5–3 h; no se fija a proteínas plasmáticas; no es metabolizada; se excreta por los riñones. En insuficiencia renal se acumula, con riesgo de acidosis láctica.

Ventajas terapéuticas: no incrementa el peso, no desencadena hipoglucemia (en monoterapia, porque no estimula la secreción de insulina), es agente ahorrador de insulina y disminuye el riesgo macro- y microvascular. Se combina con secretagogos o tiazolidinedionas.

Dosis: 500 mg, máxima 2 g/día, a la hora de acostarse o antes de la comida. Ingerir más de 1000 mg de una sola vez puede desencadenar intensos efectos adversos digestivos.

Por qué metformina no causa hipoglucemia y las sulfonilureas sí: la metformina no estimula la liberación de insulina; reduce la producción hepática de glucosa y mejora la sensibilidad. Sin un empuje secretor, no fuerza la glucemia por debajo de lo normal. Las sulfonilureas, en cambio, liberan insulina con independencia de la glucemia. Este contraste es una pregunta de examen clásica.

Por qué se vigila la función renal: al excretarse sin metabolizar por el riñón, la metformina se acumula en la insuficiencia renal, elevando el riesgo de acidosis láctica. Su contraindicación renal y la advertencia sobre el alcohol (que también favorece la acidosis láctica) derivan directamente de su farmacocinética.

Tiazolidinedionas (glitazonas)

La pioglitazona y la rosiglitazona disminuyen la resistencia a la insulina. Son ligandos del receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPAR-γ), presente en músculo, grasa e hígado. Los receptores gamma modulan la expresión de genes que intervienen en el metabolismo de lípidos y glucosa, la transducción de señales de insulina y la diferenciación de adipocitos. Actúan preferentemente en adipocitos, miocitos, hepatocitos, endotelio vascular, sistema inmunitario, ovarios y células tumorales; en el diabético, el sitio importante es el tejido adiposo, donde estimulan la captación y utilización de glucosa.

Efectos adversos: retención de líquidos, anemia leve, edema periférico; con el uso prolongado, disminución de triglicéridos e incremento moderado de HDL y LDL. Contraindicaciones: embarazo, hepatopatía grave e insuficiencia cardiaca.

Conexión peligrosa: la retención de líquidos hace que las glitazonas estén contraindicadas en insuficiencia cardiaca —pueden precipitar o agravar la congestión—. Es el reverso exacto de los inhibidores de SGLT2, que se ven más adelante y que benefician la insuficiencia cardiaca.

Inhibidores de la glucosidasa alfa

La acarbosa, el miglitol y la voglibosa son inhibidores competitivos de las glucosidasas α del borde en cepillo intestinal. Al retrasar la digestión y absorción de almidones y disacáridos, disminuyen las oscilaciones posprandiales de glucosa. La acarbosa inhibe amilasa α, sacarosa, maltasa, glucoamilasa y dextranasa; el miglitol difiere estructuralmente, es seis veces más potente para inhibir la sacarosa y actúa además sobre isomaltasa y glucosidasas β.

Indicación: diabetes tipo 2, solo o en combinación con sulfonilureas; dosis de 25–100 mg antes de la comida; se excretan por los riñones. Contraindicaciones: enteropatía inflamatoria, trastornos intestinales e insuficiencia renal. Efectos adversos: flatulencia, diarrea y dolor abdominal —consecuencia directa de los carbohidratos no digeridos que llegan al colon y son fermentados—.

Detalle de manejo de la hipoglucemia con estos fármacos: como bloquean la digestión de disacáridos, una hipoglucemia en un paciente que toma acarbosa no debe tratarse con sacarosa (azúcar de mesa), porque su absorción está inhibida; hay que usar glucosa pura (monosacárido).

Análogo del polipéptido amiloide de los islotes: pramlintida

La pramlintida es un análogo sintético de la amilina que se une a sus receptores. Es un antihiperglucemiante inyectable que modula las concentraciones posprandiales de glucosa, suprime el glucagón, retrasa el vaciamiento gástrico y ejerce efectos anoréxicos mediados por el SNC. Indicada en diabetes tipo 1 y 2 en individuos que no alcanzan la glucemia posprandial ideal.

Se absorbe con rapidez tras la administración subcutánea, con concentración máxima a los 20 minutos y acción no mayor de 150 minutos; se metaboliza y excreta por los riñones; se inyecta inmediatamente después de la comida. Dosis: 15–60 µg SC en tipo 1 y 60–120 µg SC en tipo 2. Efectos adversos: hipoglucemia, síntomas gastrointestinales, náuseas, vómitos y anorexia.

Agonistas del receptor de GLP-1

Los agonistas de GLP-1 —exenatida, liraglutida, albiglutida, dulaglutida y semaglutida— son análogos sintéticos del polipéptido 1 glucagonoide (GLP-1) que se unen a sus receptores. Reproducen el "efecto incretina".

Acciones (todas dependientes de glucosa, lo que limita el riesgo de hipoglucemia):

• Potenciación de la secreción de insulina mediada por glucosa.
• Supresión de la liberación posprandial de glucagón.
• Lentificación del vaciamiento gástrico.
• Pérdida del apetito (saciedad a nivel hipotalámico).

El GLP-1 actúa en tres sitios: el páncreas (células beta y alfa), el hipotálamo (saciedad) y el estómago (vaciamiento gástrico retrasado). La exenatida fue el primer producto incretínico comercializado; se absorbe desde los sitios de inyección (brazo, abdomen, muslo) y está indicada en diabetes tipo 2. El efecto adverso más típico de la clase es la náusea.

Existe una presentación oral de semaglutida, el único agonista de GLP-1 por vía oral. Más allá del control glucémico, la evidencia muestra que esta clase mejora el riesgo cardiovascular, la insuficiencia cardiaca y la presión arterial, y favorece el descenso de peso; el beneficio sobre el peso se potencia si el paciente añade ejercicio de fuerza (no solo cardiovascular), que mejora el uso de la glucosa por el músculo.

Agonistas duales y triples (incretinas combinadas)

La tirzepatida combina la acción sobre GLP-1 con la del GIP, lo que añade un efecto sobre el tejido adiposo y mayor pérdida de peso. La retatrutida, en fase 3 de investigación, suma el agonismo del receptor de glucagón: además de los efectos incretínicos, activa la termogénesis y el gasto energético, con pérdidas de peso reportadas del orden del 30 % en los estudios.

La lógica del triple agonista: GLP-1 (saciedad e insulina), GIP (efecto adipocitario) y glucagón (termogénesis y gasto energético) suman tres mecanismos complementarios de pérdida de peso y control metabólico. Es la frontera actual de la terapia, y explica por qué estos fármacos trascienden la diabetes hacia el tratamiento de la obesidad.

Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4 (gliptinas)

La sitagliptina, saxagliptina, linagliptina, alogliptina y vildagliptina son inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4 (DPP-4), la enzima que degrada el GLP-1 y el GIP endógenos. Al inhibirla, incrementan las concentraciones circulantes de GLP-1 y GIP y disminuyen las variaciones posprandiales de la glucemia.

La sitagliptina tiene biodisponibilidad oral superior al 85 %, vida media de 12 horas y se administra 100 mg una vez al día. Efectos adversos: nasofaringitis, infecciones de vías respiratorias altas y cefaleas. Se usa sola o en combinación con metformina o una tiazolidinediona; indicada en diabetes tipo 2. Existe la combinación de saxagliptina con metformina de liberación prolongada.

Gliptinas vs agonistas de GLP-1: ambos aprovechan el efecto incretina, pero por vías distintas. Los agonistas de GLP-1 aportan un análogo resistente a la degradación (efecto potente, pérdida de peso, inyectables en su mayoría); las gliptinas elevan el GLP-1 propio inhibiendo su degradación (efecto más modesto, peso neutro, orales). De ahí que los agonistas produzcan pérdida de peso marcada y las gliptinas no.

Mnemotecnia de sufijos incretínicos: los -glutida son agonistas de GLP-1 (liraglutida, semaglutida, dulaglutida); las -gliptina son inhibidores de DPP-4 (sitagliptina, linagliptina).

Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa 2 (SGLT2)

La canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina bloquean el cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) en el túbulo renal, responsable de reabsorber la glucosa filtrada. El bloqueo produce incremento de la glucosuria con disminución de la glucosa plasmática —eliminan glucosa por la orina—.

Características: indicados en diabetes tipo 2; vía oral; semivida de 10–14 h; duración del efecto de 24 h. Reacciones adversas: poliuria, prurito, sed, diuresis osmótica e infecciones de vías urinarias (la glucosuria favorece el crecimiento bacteriano). Existen combinaciones con metformina de acción prolongada.

Aunque no son diuréticos, su efecto natriurético (eliminan sodio y agua junto con la glucosa) les confiere propiedades parecidas: pueden bajar la presión arterial, mejorar la insuficiencia cardiaca al disminuir la precarga, y reducir el peso por la pérdida calórica urinaria y un efecto anorexígeno leve. La empagliflozina es la que reúne mayor evidencia en pacientes con insuficiencia cardiaca, en particular aquellos con fracción de eyección baja.

Por qué un antidiabético acabó siendo un fármaco cardiológico: los inhibidores de SGLT2 demostraron reducir hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca y proteger el riñón incluso en pacientes sin diabetes. Su efecto diurético/natriurético, la reducción de precarga y la mejora del trabajo cardiaco explican por qué muchos cardiólogos los prescriben hoy. Es el contraste perfecto con las tiazolidinedionas, contraindicadas en insuficiencia cardiaca por retención de líquidos.

Mnemotecnia de SGLT2: la terminación -gliflozina identifica la clase; "echan el azúcar por la orina" (glucosuria) y, de paso, "descargan el corazón".

Resumen: el tipo 2 dispone de secretagogos (sulfonilureas, meglitinidas, glinidas), no secretagogos (metformina de primera línea, glitazonas, inhibidores de glucosidasa α) y terapias modernas (agonistas de GLP-1 y duales/triples, gliptinas, inhibidores de SGLT2 con beneficio cardiorrenal).

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Hipoglucemia y su farmacoterapia

La otra cara de la farmacología pancreática es la hipoglucemia, complicación frecuente del propio tratamiento antidiabético. La mayoría del contenido de esta sección complementa las diapositivas, que se centraron en la diabetes, pero el glucagón ya apareció en el islote como la hormona contrarreguladora por excelencia.

Reconocimiento clínico

La hipoglucemia suele definirse por glucemia por debajo de unos 70 mg/dL acompañada de síntomas que ceden al corregirla. Los síntomas se agrupan en dos categorías:

• Adrenérgicos / autonómicos (respuesta de alarma): temblor, palpitaciones, taquicardia, sudoración, ansiedad, sensación de hambre. Son los síntomas de "aviso temprano".
• Neuroglucopénicos (cerebro privado de glucosa): decaimiento, confusión, dificultad de concentración, alteración del comportamiento y, en casos graves, convulsiones, coma y muerte.

Causa más frecuente: el desencadenante habitual es el exceso relativo de fármaco hipoglucemiante —dosis de insulina o de secretagogo demasiado alta para la ingesta o la actividad de ese día—, sobre todo si el paciente omite una comida o hace ejercicio inesperado. Los secretagogos (sulfonilureas, meglitinidas) y la insulina son los grandes responsables; metformina, glitazonas, gliptinas, inhibidores de glucosidasa α y de SGLT2 no causan hipoglucemia en monoterapia.

El glucagón como tratamiento

El glucagón, hormona de las células alfa del islote, es el principal contrarregulador: eleva la glucemia al estimular la glucogenólisis y la gluconeogénesis hepáticas. Como medicamento se emplea en la hipoglucemia grave cuando el paciente no puede ingerir azúcar por vía oral (inconsciencia, convulsión), administrado por vía intramuscular, subcutánea o intranasal. Su acción depende de que existan reservas hepáticas de glucógeno, por lo que es menos eficaz en ayuno prolongado o alcoholismo.

Escalón terapéutico de la hipoglucemia

En el paciente consciente se aplica la "regla de 15": 15 g de carbohidratos de absorción rápida (glucosa, no sacarosa si toma acarbosa), reevaluar a los 15 minutos y repetir si es necesario. En el inconsciente, glucagón parenteral o glucosa intravenosa en medio hospitalario.

Conexión farmacológica importante: los betabloqueadores pueden enmascarar los síntomas adrenérgicos de aviso (temblor, palpitaciones) de la hipoglucemia, dejando al paciente sin las señales tempranas y exponiéndolo a una neuroglucopenia inadvertida. Es un motivo de precaución al combinar betabloqueadores con insulina o sulfonilureas en un diabético.

Resumen: la hipoglucemia, casi siempre yatrogénica por insulina o secretagogos, se trata con carbohidrato oral si el paciente puede tragar y con glucagón o glucosa IV si no; los betabloqueadores enmascaran sus síntomas de alarma.

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Preguntas de autoevaluación

1. Un paciente con diabetes tipo 1 suspende su insulina durante una infección. ¿Por qué desarrolla cetoacidosis y no estado hiperosmolar? Relaciónelo con el efecto de la insulina sobre la lipólisis y la cetogénesis.
2. Una insulina basal "de curva aplanada" y una insulina prandial "con pico a la hora" cubren necesidades distintas. ¿Qué representa fisiológicamente cada una y por qué el tipo 1 necesita ambas?
3. Explique, a partir del mecanismo del canal de potasio sensible a ATP, por qué las sulfonilureas causan hipoglucemia y la metformina no.
4. Un paciente toma acarbosa y presenta hipoglucemia. ¿Por qué no debe darse azúcar de mesa y sí glucosa pura?
5. Justifique por qué los inhibidores de SGLT2 benefician la insuficiencia cardiaca mientras que las tiazolidinedionas la empeoran.
6. ¿Qué ventaja añade el agonismo del receptor de glucagón en la retatrutida frente a un agonista puro de GLP-1, considerando el gasto energético?
7. Un resultado de laboratorio muestra insulina alta y péptido C bajo en un paciente con hipoglucemia. ¿Qué sugiere sobre el origen de la insulina circulante?
8. Compare repaglinida y glibenclamida en cuanto a momento de administración y riesgo de hipoglucemia si el paciente se salta una comida.

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Conexiones del tema

• El mecanismo de secreción de insulina (canal de K⁺ → Ca²⁺ → exocitosis) es la base directa de los secretagogos; entender uno es entender los otros.
• Los efectos anabólicos de la insulina explican en negativo toda la clínica de la diabetes (cetoacidosis, dislipidemia, hiperglucemia).
• El efecto incretina (GLP-1, GIP) conecta tres familias modernas: agonistas de GLP-1, agonistas duales/triples y gliptinas.
• La excreción renal de metformina, sulfonilureas e inhibidores de SGLT2 explica sus precauciones en insuficiencia renal y su tendencia a la hipoglucemia o la acumulación.
• El contraste SGLT2 (mejora la insuficiencia cardiaca) vs tiazolidinedionas (la empeoran) es un eje de comparación de alto rendimiento.
• La hipoglucemia cierra el círculo: es la complicación del tratamiento, y el glucagón —la hormona alfa del islote con que empezó el tema— es su antídoto.

Estos apuntes reflejan la tipificación de la diabetes en cinco categorías y los valores farmacocinéticos tal como aparecen en las diapositivas y la clase; cuando difieren ligeramente del esquema clásico de la ADA o de rangos de otros textos, se ha priorizado el material de la clase y se ha señalado la diferencia.