Fármacos modificadores de la enfermedad (DMARDs)

1. Concepto y clasificación de DMARDs

Los DMARDs (disease-modifying antirheumatic drugs) son fármacos antirreumáticos que modifican el curso de enfermedades reumáticas y enlentecen el daño tisular. A diferencia de los NSAID, no solo alivian síntomas sino que enlentecen o detienen la progresión del daño articular.

⏱️ Los efectos clínicos pueden tardar 2 semanas a 6 meses en manifestarse $\rightarrow$ suele requerirse terapia puente con NSAID/corticoides al inicio.

Clasificación

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2. Nomenclatura de anticuerpos monoclonales

Ejemplo modelo — Cetuximab:

Infijos de origen (escala de humanización)

🧠 Regla mnemotécnica: A mayor humanización $\rightarrow$ menor inmunogenicidad $\rightarrow$ menos anticuerpos antifármaco.

Infijos de diana terapéutica

Otros sufijos importantes

• -mab $\rightarrow$ anticuerpo monoclonal
• -cept $\rightarrow$ proteína de fusión receptor + Fc IgG1 (etanercept, abatacept, rilonacept)
• -nib $\rightarrow$ inhibidor de cinasa de molécula pequeña (tofacitinib, baricitinib)
• -ast $\rightarrow$ inhibidor PDE4 (apremilast)
• -mide $\rightarrow$ leflunomida (inhibidor dihidroorotato deshidrogenasa)

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3. csDMARDs — Sintéticos convencionales

3.1 Metotrexato (MTX) — El DMARD ancla

Mecanismo en AR (dosis bajas): Inhibe AICAR transformilasa y timidilato sintetasa $\rightarrow$ acumula AMP extracelular $\rightarrow$ adenosina (potente antiinflamatorio) que suprime neutrófilos, macrófagos, células dendríticas y linfocitos.

A dosis reumatológicas la inhibición de DHFR es menor (a diferencia del uso oncológico).

Toxicidad más común: náuseas y estomatitis. Otros: leucopenia, anemia, ulceración GI, alopecia, hepatotoxicidad.

Profilaxis: Ácido fólico/leucovorina (reduce eficacia 10-18%).

Contraindicaciones: Embarazo (teratogénico — síndrome aminopterina-MTX) y hepatopatía grave.

3.2 Hidroxicloroquina / Cloroquina

Indicación más frecuente: LES — disminuye mortalidad, mejora manifestaciones cutáneas, serositis, artralgias, perfil lipídico y riesgo cardiovascular.

Toxicidad característica: RETINOPATÍA $\rightarrow$ requiere vigilancia OCT.

Segura en embarazo ✅

3.3 Leflunomida

Mecanismo: Metabolito activo A77-1726 inhibe la dihidroorotato deshidrogenasa $\rightarrow$ $\downarrow$ síntesis de ribonucleótidos $\rightarrow$ detiene células en fase G1 $\rightarrow$ $\downarrow$ proliferación T y autoanticuerpos B.

Eficacia comparable al MTX en AR. Contraindicada en embarazo (vida media ~19 días).

3.4 Sulfasalazina

Se desdobla en colon en:

• Sulfapiridina $\rightarrow$ se absorbe $\rightarrow$ activa en AR
• 5-ASA $\rightarrow$ no se absorbe $\rightarrow$ activa en EII

Suprime células T, inhibe células B y reduce IL-1, IL-6, IL-12 y TNF-α.

3.5 Ciclofosfamida

Indicaciones reumáticas: Enfermedades graves con compromiso orgánico:

• Nefritis lúpica grave y lupus SNC
• Vasculitis ANCA (granulomatosis con poliangitis, poliangitis microscópica)
• ESS con enfermedad pulmonar intersticial

Metabolito activo: mostaza fosforamida (alquila DNA).

3.6 Azatioprina

Farmacogenética crítica:

• TPMT baja/ausente (0.3% población) $\rightarrow$ riesgo de mielosupresión grave
• NUDT15 $\rightarrow$ leucopenia (especialmente asiáticos)

3.7 Inhibidores de calcineurina: Ciclosporina y Tacrolimus

• Ciclosporina $\rightarrow$ se une a ciclofilina
• Tacrolimus $\rightarrow$ se une a FK-binding protein

Ambos inhiben calcineurina $\rightarrow$ bloquean IL-1, IL-2 e interacción macrófago-célula T.

🍊 Interacción clave: jugo de toronja aumenta hasta 62% la biodisponibilidad de ciclosporina (CYP3A4).

Toxicidades: nefrotoxicidad, HTA, neurotoxicidad, hirsutismo, hiperplasia gingival.

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4. bDMARDs — Biológicos

4.1 Los 5 anti-TNF-α aprobados para AR

⚠️ Etanercept NO es anticuerpo monoclonal — es proteína de fusión recombinante.

🤰 Certolizumab en embarazo: Sin región Fc $\rightarrow$ no fija complemento, no causa ADCC, transferencia placentaria mínima.

Tamizaje obligatorio antes de anti-TNF

1. Tuberculosis latente/activa (PPD/IGRA + Rx tórax) — TNF mantiene granulomas
2. Hepatitis B (HBsAg, anti-HBc, anti-HBs)

Otros riesgos: infecciones oportunistas, melanoma, ANA/anti-dsDNA, empeoramiento de ICC avanzada.

❌ Anti-TNF NO indicados en LES (pueden inducir lupus-like).

4.2 Abatacept (CTLA-4-Ig)

Mecanismo: Se une a CD80/CD86 en APC $\rightarrow$ impide unión a CD28 en linfocitos T $\rightarrow$ bloquea segunda señal de activación T.

• Más eficaz en AR seropositiva (FR/anti-CCP+) que seronegativa
• Indicaciones: AR, AIJ poliarticular, artritis psoriásica

4.3 Rituximab

Diana: CD20 en linfocitos B (mAb quimérico).

Indicaciones:

• AR moderada-grave tras falla a anti-TNF (con MTX)
• Granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica
• Off-label: nefritis lúpica refractaria, Sjögren, miositis

❌ No eficaz en espondilitis anquilosante (mediada por T e IL-17, no por B).

⚠️ Tamizaje obligatorio de hepatitis B — riesgo de reactivación fulminante. Otros: LMP por virus JC, hipogammaglobulinemia.

4.4 Tocilizumab y Sarilumab

Blanco: receptor de IL-6 (soluble y unido a membrana).

Indicaciones del tocilizumab:

• AR
• Arteritis de células gigantes (mantenimiento de remisión sin esteroides)
• AIJ sistémica

Efectos adversos clave: infecciones, neutropenia, transaminasas, hiperlipidemia (vigilar), perforación GI en diverticulitis.

4.5 Inhibidores de IL-1

Indicaciones: CAPS (especialmente NOMID), gota aguda (off-label), AIJ sistémica, fiebre mediterránea familiar, pericarditis recurrente, Still del adulto.

4.6 Ustekinumab

Diana: subunidad p40 compartida por IL-12 e IL-23 $\rightarrow$ suprime Th1 y Th17.

Indicaciones: psoriasis en placas, artritis psoriásica, Crohn.

❌ NO eficaz en espondiloartritis axial ni AR.

4.7 Secukinumab e Ixekizumab

Diana: IL-17A (downstream de la vía IL-23/IL-17, a diferencia de ustekinumab que bloquea upstream).

Indicaciones: psoriasis, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante.

Precauciones: exacerban EII, candidiasis mucocutánea, tamizar TB.

4.8 Belimumab

Mecanismo: Inhibe el estimulador de linfocitos B (BLyS/BAFF).

Indicación aprobada: LES seropositivo activo en adultos con tratamiento estándar.

⚠️ Casos reportados de depresión y suicidio.

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5. tsDMARDs — Sintéticos dirigidos

5.1 Inhibidores de JAK

Mecanismo: Bloquean vía JAK-STAT $\rightarrow$ afectan señalización de IL-2, 4, 7, 9, 15, 21 $\rightarrow$ diferenciación de NK, T y B.

Riesgos: infecciones, herpes zóster (especialmente con prednisona), TVP/EP, linfoma, perforación GI, dislipidemia.

❌ La retinopatía pigmentaria NO es efecto del tofacitinib (es de cloroquina/HCQ).

5.2 Apremilast

Mecanismo: Inhibidor oral de fosfodiesterasa 4 (PDE4) $\rightarrow$ $\uparrow$ cAMP intracelular $\rightarrow$ $\downarrow$ TNF-α, IFN-γ, IL-2, IL-12, IL-23.

Indicaciones: psoriasis, PsA, úlceras orales en Behçet.

Efectos adversos: diarrea/náuseas (más comunes), pérdida de peso, depresión e ideación suicida (raros).

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6. Glucocorticoides en AR

• Usados en 60-70% de pacientes con AR
• Si terapia a largo plazo: no exceder 7.5 mg/día de prednisona y alentar reducción gradual
• Terapia en días alternos no suele tener éxito
• Inyecciones intraarticulares preferibles a aumentar dosis sistémica
• Incluso 3-5 mg/día pueden causar efectos adversos en susceptibles

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7. Otros analgésicos en reumatología

Acetaminofeno

• Inhibidor débil COX-1/COX-2
• Carece de efecto antiinflamatorio significativo $\rightarrow$ inadecuado en AR como monoterapia
• Preferido en alergia a AAS, hemofilia, úlcera péptica, broncoespasmo por AAS
• Dosis máxima: 4 g/día; 15 g letales (necrosis hepática)
• Antídoto: N-acetilcisteína
• ✅ No requiere tamizaje de TB

Tramadol

Mecanismo dual:

1. Agonista débil μ
2. Inhibe recaptación de serotonina y norepinefrina

⚠️ Riesgos: síndrome serotoninérgico (con ISRS/IMAO), convulsiones, angioedema. Sin efecto antiinflamatorio.

Ketorolaco

• NSAID analgésico potente
• Máximo 5 días de uso por toxicidad renal
• Dosis máx: 120 mg/día; 50% si >65 años, <50 kg o deterioro renal

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8. Fármacos para la gota

8.1 Alopurinol y Febuxostat (inhibidores de xantina oxidasa)

Profilaxis obligatoria al inicio: colchicina 0.6 mg/día o NSAID por ≥ 6 meses.

⚠️ NO suspender alopurinol durante brote agudo — empeora el ataque.

Síndrome de hipersensibilidad al alopurinol (AHS)

Genotipo de alto riesgo: HLA-B*5801 $\rightarrow$ tamizar en:

• Chinos Han
• Coreanos
• Tailandeses

Aparece en 2-4 semanas; SSJ/NET, eosinofilia, hepatitis, IRA. Suspender al primer signo de erupción.

8.2 Colchicina

Mecanismo: Se une a tubulina $\rightarrow$ impide polimerización de microtúbulos $\rightarrow$ inhibe migración leucocitaria, fagocitosis e inflamasoma NLRP3 ($\downarrow$ IL-1β, $\downarrow$ IL-18).

Gota aguda actual: 1.2 mg $\rightarrow$ 0.6 mg 1h después (iniciar en <36 h).

Efecto adverso más común: diarrea.

⚠️ Colchicina IV retirada de EUA en 2009 por toxicidad grave.

8.3 Pegloticasa

Mecanismo: Uricasa recombinante pegilada que convierte ácido úrico $\rightarrow$ alantoína (soluble).

Indicación: gota crónica refractaria. Dosis: 8 mg IV cada 2 semanas con premedicación.

❌ CONTRAINDICADA en deficiencia de G6PD (genera H₂O₂ $\rightarrow$ anemia hemolítica).

Otros riesgos: anafilaxia (6-15%), anticuerpos antifármaco (40%).

8.4 Probenecid (uricosúrico)

Mecanismo: Inhibe la reabsorción tubular renal de ácido úrico.

Precauciones:

• NO usar en sobreproductores (litiasis)
• Mantener alto volumen urinario + alcalinizar orina (pH > 6.0)
• No iniciar hasta 2-3 semanas después del ataque
• Reduce excreción de penicilina

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9. Tablas resumen de alto rendimiento

DMARDs en embarazo

Tamizaje pre-biológico/tsDMARD

Todos requieren TB latente + hepatitis B EXCEPTO acetaminofeno.

Mitos a desmentir (V/F)

Excepciones clave (preguntas EXCEPTO)

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10. Casos clínicos clave

Caso 1: AR temprana seropositiva (DAS28 elevado)

$\rightarrow$ Metotrexato 7.5-15 mg/sem + ácido fólico, titular hasta respuesta. Puede asociar corticoide puente.

Caso 2: Gota tofácea + ERC estadio 3

$\rightarrow$ Alopurinol 50 mg/día, ajuste cada 2-5 semanas de 50 mg, + profilaxis con colchicina ≥6 meses.

Caso 3: LES con brote cutáneo-articular

$\rightarrow$ Hidroxicloroquina ≤5 mg/kg/día (fármaco de fondo