Fundamentos del Sistema Nervioso Parasimpático

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El sistema nervioso parasimpático (SNP) constituye una de las dos divisiones principales del sistema nervioso autónomo (junto con el simpático). Su neurotransmisor en todas las sinapsis ganglionares y en las uniones neuroefectoras posganglionares es la acetilcolina (ACh), razón por la cual a las fibras y a los fármacos que lo activan se les denomina colinérgicos.

Organización anatómica craneosacra

El SNP recibe el nombre de división craneosacra porque sus fibras preganglionares emergen de dos regiones del neuroeje:

El nervio vago (X par) es el más importante: transporta aproximadamente el 75% de todas las fibras parasimpáticas e inerva corazón, pulmones, estómago, intestino delgado y la mayor parte del colon.

Error frecuente: Confundir la disposición anatómica del SNP con la del simpático. En el parasimpático las fibras preganglionares son largas (el ganglio está cerca o dentro del órgano efector) y las posganglionares son cortas. En el simpático ocurre lo opuesto (preganglionares cortas, posganglionares largas).

La sinapsis colinérgica: ciclo de la acetilcolina

Comprender el ciclo vital de la ACh es esencial porque cada clase de fármaco estudiado actúa en un punto distinto de este ciclo.

Pasos clave:

1. Síntesis: la colina (captada del espacio extracelular) y el acetil-CoA forman ACh por acción de la colina acetiltransferasa.
2. Almacenamiento: la ACh se concentra en vesículas sinápticas.
3. Liberación: la despolarización abre canales de Ca²⁺ dependientes de voltaje; el Ca²⁺ desencadena la exocitosis.
4. Acción: la ACh activa receptores muscarínicos y nicotínicos.
5. Terminación: la acetilcolinesterasa (AChE) hidroliza la ACh en colina + acetato en ≈100 microsegundos. Es una de las enzimas más eficientes conocidas (≈6 × 10⁵ moléculas/min).
6. Reciclaje: la colina se recapta hacia la terminal.

Punto crítico para la discusión: Los parasimpaticomiméticos de acción directa son agonistas que se unen al receptor (paso 4). Los de acción indirecta (anticolinesterásicos) bloquean la AChE (paso 5), elevando la concentración de ACh endógena. Los parasimpaticolíticos bloquean competitivamente el receptor muscarínico (paso 4, pero antagonizando). Toda la lógica de la práctica gira sobre estos tres puntos de acción.

Receptores colinérgicos: muscarínicos y nicotínicos

La distinción la estableció Dale en 1914: clasificó los efectos en muscarínicos (similares a la muscarina del hongo Amanita muscaria, bloqueados por atropina) y nicotínicos (similares a la nicotina, bloqueados por curare).

Receptores muscarínicos (M₁–M₅)

Son receptores acoplados a proteínas G (metabotrópicos). Existen cinco subtipos. Una regla mnemotécnica útil agrupa por número:

Mnemotecnia — "Los nones excitan, los pares inhiben (vía AMPc)":

• Impares (M₁, M₃, M₅) $\rightarrow$ acoplados a Gq $\rightarrow$ activan fosfolipasa C (PLC) $\rightarrow$ $\uparrow$IP₃ y diacilglicerol $\rightarrow$ $\uparrow$Ca²⁺ intracelular.
• Pares (M₂, M₄) $\rightarrow$ acoplados a Gi $\rightarrow$ inhiben la adenililciclasa $\rightarrow$ $\downarrow$AMPc, y abren canales de K⁺ (GIRK).

Detalle que sorprende: Los receptores M₃ del endotelio vascular no reciben inervación parasimpática directa en la mayoría de los lechos. Sin embargo, la ACh administrada exógenamente los activa, liberando óxido nítrico (NO) que relaja el músculo liso $\rightarrow$ vasodilatación. Por eso la ACh inyectada baja la presión arterial pese a que los vasos carecen de inervación colinérgica significativa. Si el endotelio está dañado, la ACh actúa sobre los M₃ del músculo liso vascular y produce vasoconstricción (efecto paradójico).

Receptores nicotínicos (Nm y Nn)

Son canales iónicos activados por ligando (ionotrópicos), de respuesta rápida.

Resumen de la sección: El SNP es craneosacro, usa ACh, y sus efectos se dividen en muscarínicos (metabotrópicos, lentos, en órganos efectores) y nicotínicos (ionotrópicos, rápidos, en ganglios y placa motora).

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Efectos Fisiológicos del Tono Parasimpático ("Crisis Vagal")

Los efectos de los parasimpaticomiméticos son fáciles de deducir si se recuerdan los efectos de una hiperestimulación parasimpática generalizada (una crisis vagal). Una nemotecnia anglosajona clásica resume el patrón secretor-digestivo:

Mnemotecnia "SLUDGE-BBB" para la estimulación muscarínica:
Salivación, Lagrimeo, Urinación (micción), Defecación, Gastrointestinal (motilidad/cólicos), Emesis + Bradicardia, Broncoconstricción, Broncorrea.

Efectos por aparato y sistema

Detalle cardíaco: las corrientes iónicas

Los efectos de la ACh sobre el corazón se explican por tres cambios iónicos mediados por M₂:

1. $\uparrow$Corriente de K⁺ (I_K(ACh)) en células auriculares y nodales $\rightarrow$ hiperpolarización.
2. $\downarrow$Corriente de entrada de Ca²⁺ tipo L (I_Ca-L) $\rightarrow$ menor contractilidad.
3. $\downarrow$Corriente de marcapasos (I_f / corriente "funny") activada por hiperpolarización $\rightarrow$ enlentece la despolarización diastólica espontánea (fase 4) $\rightarrow$ bradicardia.

Concepto avanzado: El efecto inotrópico negativo es mucho más pronunciado en aurículas que en ventrículos, porque la inervación parasimpática ventricular es escasa. Sin embargo, el efecto antagonista de la ACh sobre la estimulación adrenérgica (al contrarrestar el $\uparrow$AMPc inducido por receptores β₁) se vuelve clínicamente relevante cuando el tono simpático está elevado (ejercicio, emociones fuertes).

Paradoja del flúter/fibrilación auricular: La ACh acorta el período refractario auricular, lo que puede perpetuar arritmias auriculares. Pero al mismo tiempo prolonga el período refractario del nódulo AV, lo que controla la frecuencia ventricular. Por esto los fármacos vagotónicos (digitálicos) sirven para controlar la respuesta ventricular en la fibrilación auricular.

El ojo en detalle

La contracción del esfínter del iris produce miosis. Adicionalmente, esta contracción abre la malla trabecular y el canal de Schlemm, facilitando el drenaje del humor acuoso $\rightarrow$ disminución de la presión intraocular. Este es el fundamento del uso de colinérgicos en el glaucoma.

Resumen de la sección: Pensar en una "crisis vagal" (SLUDGE-BBB) permite predecir todos los efectos de los parasimpaticomiméticos; los efectos cardíacos son M₂ (corrientes K⁺$\uparrow$, Ca²⁺$\downarrow$, I_f$\downarrow$) y los de músculo liso/glándulas/ojo son M₃.

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Parasimpaticomiméticos de Acción Directa (Agonistas Muscarínicos)

Concepto

Fármacos que mimetizan la acetilcolina activando directamente los receptores colinérgicos (principalmente muscarínicos). Reproducen las acciones de la ACh pero con mayor duración de acción.

Clasificación química

Se dividen en dos grandes grupos según su estructura:

Conceptos estructurales clave

La molécula de ACh tiene dos porciones farmacológicamente relevantes:

• Nitrógeno cuaternario (carga positiva): determina pobre absorción y baja difusión por barreras biológicas.
• Grupo éster: susceptible a hidrólisis por colinesterasas.

Dos modificaciones químicas explican las diferencias entre los ésteres de colina:

Perfil de los principales fármacos

Errores frecuentes:

• Carbacol conserva fuerte actividad nicotínica (a diferencia del betanecol); por eso puede producir bloqueo por despolarización en la placa motora.
• Betanecol es el único éster de colina con suficiente absorción oral, gracias a que carece de nitrógeno extra problemático y resiste hidrólisis. Es el de elección para atonía vesical/digestiva.
• Pilocarpina es agonista parcial, no pleno, y a pesar de ser agonista muscarínico produce respuesta hipertensiva al administrarse IV (efecto excepcional atribuido a activación de receptores ganglionares M₁).

Farmacocinética

Detalle clínico: La muscarina, pese a ser amina cuaternaria de mala absorción, causa intoxicaciones graves por consumo de setas (Amanita muscaria, Inocybe, Clitocybe). La administración IV de ACh dura solo 5-20 segundos (hidrólisis ultrarrápida); la subcutánea solo da efectos locales.

Mecanismo de acción

Se comportan como agonistas de los receptores muscarínicos, reproduciendo las acciones de la ACh con mayor duración. Activan también receptores presinápticos que modulan la liberación de noradrenalina y ACh.

Indicaciones terapéuticas

Cevimelina: agonista con cierta selectividad M₃, útil para $\uparrow$salivación y secreción lacrimal con menos efectos colaterales que la pilocarpina. Dosis habitual 30 mg c/8h.

Vías de administración

• Betanecol: oral (con estómago vacío, 1h antes o 2h después de comer, para reducir náusea/vómito) o subcutánea. Nunca IV ni IM (riesgo de toxicidad severa).
• Pilocarpina: tópica ocular (colirio 1-4%), oral (xerostomía, 5-10 mg c/8h).
• Carbacol: tópico ocular (solución 0.01-3%).
• Metacolina: inhalación (nebulizador) para prueba diagnóstica.
• Acetilcolina: tópica intraocular durante cirugía (solución 1%).

Contraindicaciones

Derivan de la exacerbación de los efectos muscarínicos:

• Asma y EPOC (broncoconstricción)
• Hipertiroidismo (riesgo de fibrilación auricular)
• Cardiopatía isquémica / bradicardia / hipotensión
• Úlcera péptica o propensión a ella ($\uparrow$secreción ácida)
• Obstrucción mecánica GI o urinaria (precipitarían perforación)

Reacciones adversas y toxicidad

Toxicidad muscarínica: náuseas, vómitos, diarrea, salivación y sudoración excesivas, disnea, bradicardia, vasodilatación cutánea. Similar a la intoxicación por setas Amanita/Inocybe.

Antídoto: atropina parenteral 0.5-1 mg IM o IV.

Resumen de la sección: Los agonistas directos imitan la ACh; betanecol para atonía GI/vesical, pilocarpina para glaucoma y xerostomía, metacolina para diagnóstico de asma. La atropina es el antídoto de la toxicidad muscarínica.

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Parasimpaticomiméticos de Acción Indirecta (Anticolinesterásicos)

Concepto

Fármacos que inhiben la acetilcolinesterasa (AChE), impidiendo la hidrólisis de la ACh. Esto eleva la concentración local de ACh en todas las sinapsis colinérgicas, potenciando la transmisión tanto en receptores muscarínicos como nicotínicos (a diferencia de los a