Notas de estudio: Fármacos que modifican la homeostasis de iones minerales y el recambio óseo

1. Homeostasis del calcio

Distribución corporal

• 99% del calcio total está en huesos y dientes como hidroxiapatita.
• Contenido corporal: ~1300 g (♂) / ~1000 g (♀).
• Reserva de intercambio rápido en la superficie endóstica: capta los aumentos agudos de Ca²⁺.

Fracciones del calcio sérico

• Calcio difusible = ionizado + complejos $\rightarrow$ cruza membranas y se filtra.
• Corrección por albúmina: ±1 g/dL de albúmina = ±0.8 mg/dL de Ca total.

Valores normales

• Ca²⁺ sérico total: 8.5–10.4 mg/dL (2.1–2.6 mM).
• Ca²⁺ ionizado: ~1.2 mM.

Absorción intestinal

• Activa (dependiente de vitamina D): duodeno proximal. Predomina con ingesta baja.
• Pasiva (paracelular): yeyuno e íleon. Predomina con ingesta alta/normal.
• En ancianos, la respuesta compensatoria a baja ingesta está disminuida.

Manejo renal del calcio

• Se filtran ~9 g/día; >98% se reabsorbe.
• Tiazidas: $\downarrow$ excreción Ca²⁺ $\rightarrow$ útiles en hipercalciuria, contraindicadas en hipercalcemia.
• Diuréticos de asa (furosemida): $\uparrow$ excreción Ca²⁺ $\rightarrow$ útiles en hipercalcemia (tras rehidratar).

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2. Homeostasis del fosfato

• >80% del fósforo corporal en hueso; ~15% en tejidos blandos.
• Funciones: fosfolípidos, ATP, fosforilación enzimática, amortiguador urinario.

Cotransportadores

• NPT2B: intestinal activo (regulado por vitamina D).
• NPT2A y NPT2C: renales (TCP), inhibidos por PTH y FGF23 $\rightarrow$ fosfaturia.
• La mayor parte de la absorción intestinal es pasiva $\rightarrow$ continúa pese a hiperfosfatemia.

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3. Regulación hormonal

PTH (hormona paratiroidea)

• Regulada por Ca²⁺ sérico vía CaSR (GPCR en paratiroides).
• Paradoja: $\uparrow$ Ca²⁺ celular $\rightarrow$ inhibe secreción de PTH (vías Gq-PLC-IP3-PKC y Gi-$\downarrow$AMPc-$\downarrow$PKA).
• Calcitriol también suprime transcripción del gen de PTH.

Acciones de la PTH

• Hueso: actúa sobre el osteoblasto (expresa PTHR1) $\rightarrow$ $\uparrow$ RANKL $\rightarrow$ activa osteoclastos (acción indirecta) $\rightarrow$ resorción.
• Riñón: $\uparrow$ reabsorción de Ca²⁺ (TCD), $\downarrow$ reabsorción de fosfato (TCP), $\uparrow$ 1α-hidroxilasa.
• Resultado neto: $\uparrow$ Ca²⁺, $\downarrow$ fosfato sérico.

Paradoja PTH catabólico vs anabólico

• Crónica elevada $\rightarrow$ catabólica (resorción ósea).
• Intermitente (teriparatida diaria) $\rightarrow$ anabólica (formación ósea).

Vitamina D

• Calcidiol (25-OH-D): forma circulante; parámetro clínico (t½ ~19 días).
• Calcitriol: forma activa.
• Mecanismo: receptor nuclear VDR $\rightarrow$ modifica transcripción (TRPV6, CaV1.3, calbindinas, Ca²⁺-ATPasa).

Análogos de vitamina D y activación necesaria

🔑 Calcitriol = elección en insuficiencia renal e hipoparatiroidismo.

Dosis de vitamina D recomendadas

• Lactantes 0–12 meses: 400 UI/día.
• 1–70 años: 600 UI/día.

• 70 años: 800 UI/día.

FGF23

• Producido por osteocitos y osteoblastos.
• Estímulos: $\uparrow$ fosfato sérico/dietético, $\uparrow$ calcitriol.
• Requiere correceptor α-klotho para activar FGFR1c.
• Acciones: $\uparrow$ excreción urinaria de fosfato, $\downarrow$ calcitriol (inhibe CYP27B1, activa CYP24A1), $\downarrow$ PTH, $\downarrow$ absorción intestinal de Pi.

🔑 PTH y FGF23: ambos fosfatúricos, pero opuestos en vitamina D (PTH $\uparrow$ calcitriol; FGF23 $\downarrow$ calcitriol).

Calcitonina

• Producida por células C parafoliculares de la tiroides.
• Hormona hipocalcémica (opuesta a PTH).
• Inhibidor directo más potente de osteoclastos vía CTR.
• Taquifilaxia rápida (días) por down-regulation del receptor.
• Usos: Paget, hipercalcemia (puente), marcador del MTC.

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4. Sistema RANK/RANKL/OPG

• $\downarrow$ Estrógenos (menopausia) $\rightarrow$ $\downarrow$ OPG $\rightarrow$ $\uparrow$ RANKL libre $\rightarrow$ $\uparrow$ resorción $\rightarrow$ osteoporosis tipo I.
• Denosumab = anti-RANKL = mimético funcional de OPG.

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5. Hipercalcemia

Causas

• Ambulatorio: hiperparatiroidismo primario.
• Hospitalario: neoplasia maligna (PTHrP, metástasis, linfomas con calcitriol).
• Otras: hipervitaminosis D, hipertiroidismo (no hipotiroidismo), inmovilización, enfermedad de Addison, sarcoidosis, post-trasplante renal.

❌ El hipotiroidismo NO causa hipercalcemia.

Tratamiento agudo

1. SSN isotónica 6–8 L/día (paso obligatorio).
2. Furosemida tras rehidratar.
3. Bisfosfonato IV (zoledronato, pamidronato).
4. Calcitonina (puente 24–72 h).
5. Glucocorticoides en sarcoidosis/linfoma/hipervitaminosis D.

⛔ NO tiazidas, NO calcitriol en hipercalcemia.

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6. Hipocalcemia

Causas

• Hipoparatiroidismo postquirúrgico (más común): tras tiroidectomía/cirugía cervical.
• Pseudohipoparatiroidismo (mutación GNAS1).
• Deficiencia de vitamina D, hipomagnesemia grave, CKD.
• Pancreatitis aguda, hueso hambriento, hiperfosfatemia aguda.
• Fármacos: bisfosfonatos, denosumab, cinacalcet, foscarnet.

❌ El hiperparatiroidismo primario NO causa hipocalcemia (causa hipercalcemia).

Patrón postquirúrgico

• $\downarrow$ Ca, $\uparrow$ fosfato, PTH indetectable.
• Tetania, Chvostek, Trousseau, QT prolongado.

Tratamiento

• Agudo: gluconato de calcio IV 10% (10–15 mg Ca/kg en 4–6 h).
• Crónico: calcitriol + carbonato de calcio oral; rhPTH(1–84) adyuvante.

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7. Raquitismo y osteomalacia metabólicos

❌ NO existe "raquitismo por exceso de calcitonina".

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8. Osteoporosis

Clasificación

• Tipo I (posmenopáusica): déficit estrogénico $\rightarrow$ hueso trabecular.
• Tipo II (senil): hueso cortical y trabecular en ambos sexos.
• Secundaria: glucocorticoides (más común farmacológica), hipertiroidismo, fenitoína, hipogonadismo, AR.

🔑 Causa más común en mujeres posmenopáusicas: disminución de estrógenos con la edad $\rightarrow$ $\downarrow$ OPG $\rightarrow$ $\uparrow$ RANKL $\rightarrow$ $\uparrow$ resorción.

Tratamiento

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9. Fármacos clave

Bisfosfonatos

• Mecanismo: apoptosis de osteoclastos + inhibición vía mevalonato.
• Generaciones: 1ª (etidronato) $\rightarrow$ 2ª (alendronato) $\rightarrow$ 3ª (zoledronato, hasta 10,000× más potente).
• Zoledronato = IV anual (5 mg) para osteoporosis.
• Administración oral: ayuno nocturno, vaso de agua del grifo, ≥30 min antes del desayuno, erguido ≥30 min.
• ❌ Lácteos/cationes divalentes anulan la absorción.

Contraindicaciones (NO incluyen HTA)

• Hipocalcemia preexistente.
• ClCr <30–35 mL/min.
• Anormalidades esofágicas (orales).
• Embarazo, lactancia.
• Riesgos: osteonecrosis mandibular, fracturas atípicas femorales.

Denosumab

• Anticuerpo anti-RANKL (mimético de OPG).
• 60 mg SC cada 6 meses.
• Eliminación no renal $\rightarrow$ útil en CKD.
• ❌ Hipocalcemia preexistente.
• Efecto rebote tras suspensión $\rightarrow$ transicionar a bisfosfonato.

Romosozumab

• Anti-esclerostina (vía Wnt) $\rightarrow$ efecto dual.
• Advertencia FDA: riesgo cardiovascular.

Raloxifeno (SERM)

• Agonista en hueso/hígado; antagonista en mama; sin acción uterina.
• Reduce fracturas vertebrales.
• ❌ Antecedente de TVP/EP.

Teriparatida y abaloparatida

• Únicos anabólicos puros.
• Teriparatida = PTH(1–34), 20 mcg SC diario.
• Abaloparatida = PTHrP(1–34), 80 mcg SC diario.
• Duración máxima 2 años (riesgo teórico de osteosarcoma).
• ❌ Paget, hipercalcemia, epífisis abiertas, radioterapia esquelética previa.

⚠️ NO combinar simultáneamente teriparatida + alendronato $\rightarrow$ el alendronato anula el efecto anabólico. Usar secuencial (PTH $\rightarrow$ bisfosfonato).

Calcimiméticos

• Mecanismo: modulador alostérico positivo del CaSR $\rightarrow$ $\downarrow$ PTH.
• Efecto adverso principal: hipocalcemia (contraindicado si Ca <8.4 mg/dL).

Burosumab

• Anticuerpo anti-FGF23.
• Indicación: XLH y osteomalacia inducida por tumor.
• ❌ Con fosfato oral o análogos activos de vitamina D; ERC grave.
• Riesgo: hiperfosfatemia, nefrocalcinosis.

Paricalcitol

• 1,25-dihidroxi-19-norvitamina D2 (ya activo).
• Suprime PTH sin elevar Ca/P $\rightarrow$ útil en HPT 2° en CKD.

Quelantes de fosfato

• Cálcicos: carbonato y acetato de calcio (riesgo de calcificación vascular).
• No cálcicos:
  • Sevelamer: polímero intercambiador aniónico (no aporta calcio, también une LDL).
  • Carbonato de lantano.
  • Base hierro: oxihidróxido sucroférrico, citrato férrico.

Fluoruro

• Forma fluoroapatita (más densa).
• Uso: prevención de caries (≤1 ppm en agua).
• Intoxicación aguda: quelación del Ca²⁺ $\rightarrow$ hipocalcemia/tetania.
  • Tratamiento: lavado gástrico con hidróxido o gluconato de calcio + Ca IV.
• Intoxicación crónica: osteoesclerosis, fluorosis dental (signo precoz por daño a ameloblastos).

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10. Enfermedad de Paget

Fases (3, NO autoinmune)

1. Lítica (precoz): resorción osteoclástica predominante.
2. Mixta: resorción + formación; engrosamiento cortical.
3. Esclerótica/blástica (tardía): hueso engrosado, deformado.

Tratamiento

• 1ª línea: zoledronato 5 mg IV dosis única.
• Alternativa: calcitonina.

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11. Cuadro resumen final (Goodman) — 7 grupos

1. Análogos de vitamina D.
2. Compuestos fijadores de fosfato.
3. Bisfosfonatos.
4. Análogos de PTH.
5. Calcimiméticos.
6. Diversos: calcitonina, denosumab, raloxifeno, hidroclorotiazida, burosumab.
7. Fluoruro de sodio.

❌ Los inhibidores de la dopa-descarboxilasa (carbidopa, benserazida) son antiparkinsonianos — NO pertenecen a este capítulo.

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12. Patrones bioquímicos clave

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13. Perlas finales

• 99% Ca en hueso; >80% fósforo en hueso.
• Ca²⁺ ionizado (50%) = el activo.
• CaSR: $\uparrow$ Ca²⁺ celular inhibe secreción de PTH (paradoja).
• PTH crónica $\rightarrow$ catabólica; intermitente $\rightarrow$ anabólica.
• PTH y FGF23: ambos fosfatúricos; opuestos en vitamina D.
• Calcitriol = ya activo (elección en CKD/hipoparatiroidismo).
• OPG ≈ denosumab (mismo mecanismo final).
• Tiazidas en hipercalciuria; furosemida en hipercalcemia.
• Bisfosfonatos: 1ª línea en osteoporosis y Paget; ❌ ClCr <30–35.
• Denosumab tiene efecto rebote $\rightarrow$ transicionar al suspender.
• Cinacalcet inhibe CYP2D6 (ATD tricíclicos, β-bloq); etelcalcetida sin interacciones por CYP.
• Lactantes 0–12 m: 400 UI/día vitamina D.
• Hipertiroidismo SÍ; hipotiroidismo NO causa hipercalcemia.
• Enfermedad de Addison SÍ puede causar hipercalcemia.
• Raquitismo "por calcitonina" NO existe.
• Paget "autoinmune" NO existe (3 fases reales).
• Carbidopa NO es fármaco de homeostasis mineral.