3. Farmacología del asma

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1. Fisiopatología: asma vs EPOC

Cascada del asma alérgica

Componente neural: los mediadores estimulan aferentes vagales $\rightarrow$ arco reflejo $\rightarrow$ ACh sobre M3 + taquicininas $\rightarrow$ broncoconstricción. Por eso los antimuscarínicos funcionan en asma.

Hiperinflación dinámica en EPOC

Pérdida de retroceso elástico (enfisema) + cierre precoz de vías pequeñas $\rightarrow$ atrapamiento de aire $\rightarrow$ $\uparrow$VR/CFR $\rightarrow$ disnea con ejercicio. Los broncodilatadores ayudan manteniendo vías abiertas durante la espiración, incluso sin cambiar mucho el FEV1.

Fenotipos del asma

• T2-alto: eosinofilia ≥150–300, $\uparrow$IgE, $\uparrow$FeNO, periostina/CLCA1/serpinaB2 $\rightarrow$ buena respuesta a ICS y biológicos (anti-IgE, anti-IL-5, anti-IL-4Rα).
• T2-bajo (~50% leves-moderados): no mejora con ICS; útiles azitromicina dosis baja y tezepelumab (anti-TSLP).

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2. Vías de administración

• 80–90% se deposita en boca y faringe $\rightarrow$ mejorar con espaciador, inhalación lenta y apnea 5+ s.
• MDI con espaciador ≈ nebulizador en eficacia clínica (nebulizador usa dosis 10–20× mayores).
• Teofilina: nunca inhalada $\rightarrow$ sistémica (oral LP o IV).

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3. Agonistas β2

Mecanismo molecular

Otros efectos: inhibe mediadores en mastocitos, $\downarrow$ fuga microvascular, mejora transporte mucociliar, inhibe ACh vagal presináptico. NO antiinflamatorio significativo (no reclutan HDAC2).

Clasificación

Albuterol = rescate de elección (inicio 5–15 min). Formoterol = inicio rápido (1–3 min) $\rightarrow$ único LABA usable en MART. Salmeterol = inicio lento (~30 min), solo mantenimiento.

LABA en monoterapia en asma = NUNCA

• No antiinflamatorio $\rightarrow$ enmascaran inflamación $\rightarrow$ $\uparrow$ ataques mortales (caja negra FDA).
• Riesgo desaparece con ICS $\rightarrow$ combinaciones fijas pierden la caja negra.
• EPOC: sí pueden usarse en monoterapia.

Efectos adversos β2 (estimulación extrapulmonar)

Tolerancia (taquifilaxia): downregulation del receptor con uso regular. Los ICS $\uparrow$ transcripción ADRB2 y previenen/revierten la downregulation $\rightarrow$ razón molecular para combinar ICS+LABA.

Polimorfismo Gly16Arg (ADRB2): el más estudiado; los estudios prospectivos no confirman relevancia clínica para guiar terapia.

Epinefrina: ya casi no se usa (α + β1 + β2 $\rightarrow$ toxicidad cardíaca). Indicación principal hoy = anafilaxia IM.

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4. Metilxantinas

Teofilina — mecanismos múltiples

1. Inh. PDE3 $\rightarrow$ broncodilatación.
2. Inh. PDE4 $\rightarrow$ antiinflamatorio.
3. Antagonismo de adenosina A1/A2A $\rightarrow$ cardíaco, broncodilatación, convulsiones SNC.
4. Activación de HDAC2 (dosis bajas) $\rightarrow$ potencia ICS, útil en EPOC.

Rango terapéutico estrecho: 5–15 mg/L.

Toxicidad y dosis

⚠️ Sobredosis = convulsiones refractarias + arritmias ventriculares mortales.
❌ NO causa hipertrofia gingival (eso es fenitoína/ciclosporina/nifedipino) ni hiperplasia adrenal.

Dosificación IV (raro): carga 6 mg/kg en 20–30 min; mantenimiento 0.5 mg/kg/h; reducir a la mitad en ICC, hepatopatía o ancianos. Nunca inhalada.

Aclaramiento — interacciones clave

Si el paciente deja de fumar: en 1–2 sem el CYP1A2 vuelve a basal $\rightarrow$ reducir dosis 25–33%.

Beneficio en EPOC: $\uparrow$ contractilidad y $\downarrow$ fatiga del diafragma. Sin embargo, ensayos recientes no muestran reducción de exacerbaciones $\rightarrow$ tercera línea.

Roflumilast

• Inh. selectivo de PDE4, oral, 500 μg/día.
• EPOC grave con bronquitis crónica y exacerbaciones frecuentes (no aprobado en asma).
• Efectos adversos limitantes: náusea, diarrea, pérdida de peso, depresión/ansiedad.

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5. Antimuscarínicos

Mecanismo: antagonistas competitivos de M3 (sobre todo). Derivados de amonio cuaternario de atropina $\rightarrow$ mala absorción sistémica, no cruzan BHE.

Por qué rinden más en EPOC: mayor tono vagal sobre vías ya estrechadas. Ley de Poiseuille: R ∝ 1/r⁴.

Tiotropio: selectividad cinética (se disocia rápido del M2, lento del M3) $\rightarrow$ en asma aprobado como añadido a ICS.

Efectos adversos: sequedad bucal (10–15%), retención urinaria (HBP), glaucoma de ángulo cerrado, taquicardia, $\uparrow$ riesgo de demencia en ancianos.

Crisis asmática grave: ipratropio + albuterol nebulizado $\rightarrow$ efecto aditivo, reduce hospitalizaciones (especialmente en niños).

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6. Corticoesteroides

Mecanismo

Efectos celulares

• $\downarrow$ Eosinófilos (apoptosis), $\downarrow$ linfocitos T, $\downarrow$ mastocitos en mucosa.
• $\uparrow$ Receptores β2 $\rightarrow$ previenen tolerancia a LABA.
• $\downarrow$ Permeabilidad vascular, $\downarrow$ secreción de moco.

⚠️ NO relajan directamente el músculo liso $\rightarrow$ NO broncodilatan $\rightarrow$ NO son de rescate. Efecto en días-semanas.

ICS disponibles

Efectos adversos

Locales (ICS): candidiasis orofaríngea, disfonía, tos. Prevenir: gárgaras + espaciador + ciclesonida.

Sistémicos (crónico/altas dosis): supresión suprarrenal, osteoporosis, cataratas, glaucoma, equimosis, $\downarrow$ crecimiento ~1 cm primer año (sin afectar talla adulta), $\uparrow$ neumonía en EPOC (fluticasona).

Combinaciones ICS/LABA

ICS sistémicos en crisis

• Prednisona oral 40–80 mg/d × 3–10 días.
• Metilprednisolona IV 0.5–1 mg/kg c/6–12 h.
• Inicio ~4–6 h. No broncodilatan; previenen empeoramiento.

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7. Estabilizadores de mastocitos

Cromolín / nedocromil:

• Alteran canales de Cl⁻ retardados $\rightarrow$ inhiben desgranulación.
• No broncodilatan, no son rescate.
• Previenen broncoespasmo por antígeno/ejercicio.
• Casi obsoletos; aún en oftálmica (conjuntivitis alérgica), nasal (rinitis alérgica), oral (mastocitosis).
• Excepcionalmente seguros $\rightarrow$ nicho pediátrico.

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8. Antileucotrienos y AERD

Vía y fármacos

Menos eficaces que ICS dosis baja $\rightarrow$ alternativa, no equivalente.

Indicaciones donde brillan: AERD, asma inducida por ejercicio, rinitis alérgica concurrente, niños pequeños (vía oral).

AERD (síndrome de Samter)

Tríada (5–10% de asmáticos):

1. Asma.
2. Rinosinusitis crónica con poliposis nasal.
3. Reacciones a AAS/AINE COX-1.

NO es alérgica/IgE: la inhibición de COX-1 desvía ácido araquidónico a 5-LO $\rightarrow$ sobreproducción de Cys-LTs.

Tratamiento:

• Evitar AINE COX-1. Permitidos: paracetamol, celecoxib.
• Antileucotrienos (montelukast, zileutón).
• ICS + LABA.
• Cirugía nasal, dupilumab/mepolizumab si refractario, desensibilización a AAS.

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9. Terapia biológica

Omalizumab — detalles clave

• Se une al dominio Cε3 de la IgE libre $\rightarrow$ impide unión a FcεR1.
• NO se une a IgE ya fijada $\rightarrow$ no provoca desgranulación.
• Dosis según IgE total × peso; SC c/2–4 sem.
• $\downarrow$ Exacerbaciones hasta 88%.
• Otras indicaciones: urticaria crónica, RSCcPN, alergia al maní.
• Anafilaxia 0.1–0.2% $\rightarrow$ observación 2 h inicial.

Anti-IL-5

• Mepolizumab: $\uparrow$ herpes zóster $\rightarrow$ vacunar Shingrix 4 sem antes en ≥50 años.
• Reslizumab: IV, anafilaxia ~0.3%.
• Benralizumab: depleta eosinófilos por ADCC; cómodo (c/8 sem).
• Indicación: eosinófilos ≥150–300 cél/μL.

Dupilumab

• Bloquea IL-4 e IL-13 simultáneamente (receptor compartido IL-4Rα).
• Múltiples indicaciones (asma, DA, PNS, EoE, prurigo).
• Conjuntivitis (efecto de clase).

Tezepelumab

• Anti-TSLP (alarmina epitelial, aguas arriba).
• Único biológico aprobado eficaz en T2-alto y T2-bajo.
• $\downarrow$ exacerbaciones ~56% incluso con eosinófilos <300.

Criterios para iniciar biológicos

1. Asma grave.
2. Mal control con ICS dosis alta + LABA óptimo (adherencia/técnica/comorbilidades verificadas).
3. Fenotipo claro.

No se inicia biológico en asma intermitente leve recién diagnosticada.

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10. Otras terapias

Sulfato de magnesio IV

• Bloquea canales de Ca²⁺ voltaje-dep. $\rightarrow$ $\downarrow$ Ca²⁺ citosólico $\rightarrow$ relajación.
• Crisis asmática grave con FEV1/PEF <25–30% que no responde a SABA + ipratropio + CE.
• Dosis: 2 g IV en 20 min (adultos); 25–50 mg/kg (niños).
• Adversos: hipotensión, rubor, calor; a dosis muy altas depresión de reflejos.
• Eficacia limitada en EPOC.

Azitromicina dosis baja

• Inmunomodulador: $\downarrow$ citocinas, $\downarrow$ quimiotaxis neutrófilos.
• Asma grave no controlada con ICS+LABA (AMAZES): 500 mg 3×/sem $\downarrow$ exacerbaciones (eosinofílica Y no eosinofílica).
• EPOC (Albert): $\downarrow$ exacerbaciones, especialmente exfumadores.
• Cautelas: resistencia, prolongación QT, ototoxicidad.

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11. Estrategias GINA y GOLD

GINA (asma) — cambio de paradigma 2019+

NO más SABA en monoterapia ni en asma leve. >2 envases SABA/mes = marcador independiente de mortalidad.

Estrategia MART/SMART

• Un único inhalador ICS-formoterol para mantenimiento + rescate.
• Funciona porque formoterol tiene inicio rápido (1–3 min).
• Aprobado con budesonida-formoterol (Symbicort) y beclometasona-formoterol. NO con salmeterol ni vilanterol.
• $\downarrow$ exacerbaciones graves 30–60% vs SABA solo.

GOLD (EPOC)

ICS NO en monoterapia ni primera línea en EPOC.

Combinaciones triples (LABA+LAMA+ICS)