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3. Farmacología del asma
3. Farmacología del asma
1. Fisiopatología: asma vs EPOC
| Asma | EPOC | |
|---|---|---|
| Células | Eosinófilos, mastocitos, TH2/ILC2 | Neutrófilos, macrófagos, Tc1, TH17 |
| Mediadores | IL-4, IL-5, IL-13, leucotrienos, histamina | Proteasas, IL-8, TNF-α |
| Reversibilidad | Sí | Poca |
| Daño estructural | Mucosa preservada | Enfisema + bronquiolitis obstructiva |
| Respuesta ICS | Excelente | Selectiva (eosinófilos ≥300, exacerbador) |
Cascada del asma alérgica
Componente neural: los mediadores estimulan aferentes vagales → arco reflejo → ACh sobre M3 + taquicininas → broncoconstricción. Por eso los antimuscarínicos funcionan en asma.
Hiperinflación dinámica en EPOC
Pérdida de retroceso elástico (enfisema) + cierre precoz de vías pequeñas → atrapamiento de aire → ↑VR/CFR → disnea con ejercicio. Los broncodilatadores ayudan manteniendo vías abiertas durante la espiración, incluso sin cambiar mucho el FEV1.
Fenotipos del asma
- T2-alto: eosinofilia ≥150–300, ↑IgE, ↑FeNO, periostina/CLCA1/serpinaB2 → buena respuesta a ICS y biológicos (anti-IgE, anti-IL-5, anti-IL-4Rα).
- T2-bajo (~50% leves-moderados): no mejora con ICS; útiles azitromicina dosis baja y tezepelumab (anti-TSLP).
2. Vías de administración
| Tamaño partícula | Destino |
|---|---|
| <1–2 μm | Exhaladas |
| 2–5 μm | Óptimo (bronquios/bronquiolos) |
| >5 μm | Orofaringe → se tragan |
- 80–90% se deposita en boca y faringe → mejorar con espaciador, inhalación lenta y apnea 5+ s.
- MDI con espaciador ≈ nebulizador en eficacia clínica (nebulizador usa dosis 10–20× mayores).
- Teofilina: nunca inhalada → sistémica (oral LP o IV).
3. Agonistas β2
Mecanismo molecular
Otros efectos: inhibe mediadores en mastocitos, ↓ fuga microvascular, mejora transporte mucociliar, inhibe ACh vagal presináptico. NO antiinflamatorio significativo (no reclutan HDAC2).
Clasificación
| Grupo | Ejemplos | Duración | Uso |
|---|---|---|---|
| SABA | Albuterol/salbutamol, terbutalina, levalbuterol, pirbuterol | 3–6 h | Rescate |
| LABA | Salmeterol, formoterol | 12 h | Mantenimiento (siempre + ICS en asma) |
| Ultra-LABA | Indacaterol, vilanterol, olodaterol, bambuterol | ≥24 h | 1×/día; monoterapia en EPOC |
Albuterol = rescate de elección (inicio 5–15 min). Formoterol = inicio rápido (1–3 min) → único LABA usable en MART. Salmeterol = inicio lento (~30 min), solo mantenimiento.
LABA en monoterapia en asma = NUNCA
- No antiinflamatorio → enmascaran inflamación → ↑ ataques mortales (caja negra FDA).
- Riesgo desaparece con ICS → combinaciones fijas pierden la caja negra.
- EPOC: sí pueden usarse en monoterapia.
Efectos adversos β2 (estimulación extrapulmonar)
| Efecto | Mecanismo |
|---|---|
| Hipopotasemia | Na/K-ATPasa → K⁺ entra a célula |
| Taquicardia | β2 auricular + reflejo |
| Temblor muscular | β2 esquelético |
| Hipoxemia transitoria | Pierde vasoconstricción pulmonar hipóxica |
| Hiperglucemia, ↑ ácidos grasos, lactato | Metabólicos β2 |
Tolerancia (taquifilaxia): downregulation del receptor con uso regular. Los ICS ↑ transcripción ADRB2 y previenen/revierten la downregulation → razón molecular para combinar ICS+LABA.
Polimorfismo Gly16Arg (ADRB2): el más estudiado; los estudios prospectivos no confirman relevancia clínica para guiar terapia.
Epinefrina: ya casi no se usa (α + β1 + β2 → toxicidad cardíaca). Indicación principal hoy = anafilaxia IM.
4. Metilxantinas
Teofilina — mecanismos múltiples
- Inh. PDE3 → broncodilatación.
- Inh. PDE4 → antiinflamatorio.
- Antagonismo de adenosina A1/A2A → cardíaco, broncodilatación, convulsiones SNC.
- Activación de HDAC2 (dosis bajas) → potencia ICS, útil en EPOC.
Rango terapéutico estrecho: 5–15 mg/L.
Toxicidad y dosis
| Efecto | Mecanismo |
|---|---|
| Náusea, cefalea, gástrico | PDE4 |
| Diuresis | Adenosina A1 |
| Arritmias | PDE3 + adenosina |
| Convulsiones | Adenosina SNC |
⚠️ Sobredosis = convulsiones refractarias + arritmias ventriculares mortales.
❌ NO causa hipertrofia gingival (eso es fenitoína/ciclosporina/nifedipino) ni hiperplasia adrenal.
Dosificación IV (raro): carga 6 mg/kg en 20–30 min; mantenimiento 0.5 mg/kg/h; reducir a la mitad en ICC, hepatopatía o ancianos. Nunca inhalada.
Aclaramiento — interacciones clave
| ↑ Aclaramiento (necesita más dosis) | ↓ Aclaramiento (riesgo de toxicidad) |
|---|---|
| Tabaco/marihuana (induce CYP1A2) | Cimetidina, eritromicina, ciprofloxacino |
| Rifampicina, barbitúricos, fenitoína | Alopurinol, fluvoxamina, zileutón, zafirlukast |
| Dieta alta proteína / baja CHO | ICC, hepatopatía, neumonía, virus |
| Carne asada, niños | Dieta alta CHO, edad avanzada |
Si el paciente deja de fumar: en 1–2 sem el CYP1A2 vuelve a basal → reducir dosis 25–33%.
Beneficio en EPOC: ↑ contractilidad y ↓ fatiga del diafragma. Sin embargo, ensayos recientes no muestran reducción de exacerbaciones → tercera línea.
Roflumilast
- Inh. selectivo de PDE4, oral, 500 μg/día.
- EPOC grave con bronquitis crónica y exacerbaciones frecuentes (no aprobado en asma).
- Efectos adversos limitantes: náusea, diarrea, pérdida de peso, depresión/ansiedad.
5. Antimuscarínicos
Mecanismo: antagonistas competitivos de M3 (sobre todo). Derivados de amonio cuaternario de atropina → mala absorción sistémica, no cruzan BHE.
Por qué rinden más en EPOC: mayor tono vagal sobre vías ya estrechadas. Ley de Poiseuille: R ∝ 1/r⁴.
| Fármaco | Tipo | Inicio | Duración |
|---|---|---|---|
| Ipratropio (Atrovent) | SAMA | 30–60 min | 6–8 h |
| Tiotropio (Spiriva) | LAMA | Lento | 24 h (1×/día) |
| Aclidinio | LAMA | — | 12 h |
| Umeclidinio | LAMA | — | 24 h |
| Glucopirrolato, revefenacino | LAMA | — | Variable |
Tiotropio: selectividad cinética (se disocia rápido del M2, lento del M3) → en asma aprobado como añadido a ICS.
Efectos adversos: sequedad bucal (10–15%), retención urinaria (HBP), glaucoma de ángulo cerrado, taquicardia, ↑ riesgo de demencia en ancianos.
Crisis asmática grave: ipratropio + albuterol nebulizado → efecto aditivo, reduce hospitalizaciones (especialmente en niños).
6. Corticoesteroides
Mecanismo
Efectos celulares
- ↓ Eosinófilos (apoptosis), ↓ linfocitos T, ↓ mastocitos en mucosa.
- ↑ Receptores β2 → previenen tolerancia a LABA.
- ↓ Permeabilidad vascular, ↓ secreción de moco.
⚠️ NO relajan directamente el músculo liso → NO broncodilatan → NO son de rescate. Efecto en días-semanas.
ICS disponibles
| ICS | Notas |
|---|---|
| Beclometasona dipropionato | Más efectos sistémicos |
| Budesonida | Nebulizable; <8 años |
| Propionato/furoato de fluticasona | Furoato: 2× potencia, 24 h (1×/día) |
| Mometasona | 1×/día |
| Ciclesonida | Profármaco activado por esterasas bronquiales → menos candidiasis/disfonía, partículas finas, mejor depósito periférico |
Efectos adversos
Locales (ICS): candidiasis orofaríngea, disfonía, tos. Prevenir: gárgaras + espaciador + ciclesonida.
Sistémicos (crónico/altas dosis): supresión suprarrenal, osteoporosis, cataratas, glaucoma, equimosis, ↓ crecimiento ~1 cm primer año (sin afectar talla adulta), ↑ neumonía en EPOC (fluticasona).
Combinaciones ICS/LABA
| Marca | ICS | LABA |
|---|---|---|
| Advair/Seretide | Fluticasona propionato | Salmeterol |
| Symbicort | Budesonida | Formoterol |
| Dulera | Mometasona | Formoterol |
| Breo Ellipta | Fluticasona furoato | Vilanterol (24 h) |
ICS sistémicos en crisis
- Prednisona oral 40–80 mg/d × 3–10 días.
- Metilprednisolona IV 0.5–1 mg/kg c/6–12 h.
- Inicio ~4–6 h. No broncodilatan; previenen empeoramiento.
7. Estabilizadores de mastocitos
Cromolín / nedocromil:
- Alteran canales de Cl⁻ retardados → inhiben desgranulación.
- No broncodilatan, no son rescate.
- Previenen broncoespasmo por antígeno/ejercicio.
- Casi obsoletos; aún en oftálmica (conjuntivitis alérgica), nasal (rinitis alérgica), oral (mastocitosis).
- Excepcionalmente seguros → nicho pediátrico.
8. Antileucotrienos y AERD
Vía y fármacos
| Fármaco | Dosis adulto | Notas |
|---|---|---|
| Montelukast | 10 mg/d (noche) | Pediátrico 4–5 mg. Caja negra FDA 2020: neuropsiquiátricos |
| Zafirlukast | 20 mg c/12 h | Churg-Strauss reportado |
| Zileutón | 1200 mg c/12 h LP | Hepatotoxicidad (monitorizar LFT); inhibe CYP1A2 |
Menos eficaces que ICS dosis baja → alternativa, no equivalente.
Indicaciones donde brillan: AERD, asma inducida por ejercicio, rinitis alérgica concurrente, niños pequeños (vía oral).
AERD (síndrome de Samter)
Tríada (5–10% de asmáticos):
- Asma.
- Rinosinusitis crónica con poliposis nasal.
- Reacciones a AAS/AINE COX-1.
NO es alérgica/IgE: la inhibición de COX-1 desvía ácido araquidónico a 5-LO → sobreproducción de Cys-LTs.
Tratamiento:
- Evitar AINE COX-1. Permitidos: paracetamol, celecoxib.
- Antileucotrienos (montelukast, zileutón).
- ICS + LABA.
- Cirugía nasal, dupilumab/mepolizumab si refractario, desensibilización a AAS.
9. Terapia biológica
| Fármaco | Blanco | Indicación | Vía / frecuencia |
|---|---|---|---|
| Omalizumab | IgE libre | Asma alérgica mod-grave | SC c/2–4 sem |
| Mepolizumab | IL-5 | Asma eosinofílica grave; EGPA; SHE | SC c/4 sem |
| Reslizumab | IL-5 | Asma eosinofílica grave | IV c/4 sem |
| Benralizumab | Receptor IL-5α | Asma eosinofílica grave | SC c/8 sem |
| Dupilumab | IL-4Rα (+IL-13) | Asma T2; DA; PNS; EoE; prurigo nodular | SC c/2 sem |
| Tezepelumab | TSLP | Asma grave T2-alto y T2-bajo | SC c/4 sem |
Omalizumab — detalles clave
- Se une al dominio Cε3 de la IgE libre → impide unión a FcεR1.
- NO se une a IgE ya fijada → no provoca desgranulación.
- Dosis según IgE total × peso; SC c/2–4 sem.
- ↓ Exacerbaciones hasta 88%.
- Otras indicaciones: urticaria crónica, RSCcPN, alergia al maní.
- Anafilaxia 0.1–0.2% → observación 2 h inicial.
Anti-IL-5
- Mepolizumab: ↑ herpes zóster → vacunar Shingrix 4 sem antes en ≥50 años.
- Reslizumab: IV, anafilaxia ~0.3%.
- Benralizumab: depleta eosinófilos por ADCC; cómodo (c/8 sem).
- Indicación: eosinófilos ≥150–300 cél/μL.
Dupilumab
- Bloquea IL-4 e IL-13 simultáneamente (receptor compartido IL-4Rα).
- Múltiples indicaciones (asma, DA, PNS, EoE, prurigo).
- Conjuntivitis (efecto de clase).
Tezepelumab
- Anti-TSLP (alarmina epitelial, aguas arriba).
- Único biológico aprobado eficaz en T2-alto y T2-bajo.
- ↓ exacerbaciones ~56% incluso con eosinófilos <300.
Criterios para iniciar biológicos
- Asma grave.
- Mal control con ICS dosis alta + LABA óptimo (adherencia/técnica/comorbilidades verificadas).
- Fenotipo claro.
| Perfil | Biológico preferido |
|---|---|
| Alérgica + IgE alta + sensibilización perenne | Omalizumab |
| Eosinofilia ≥150–300 | Anti-IL-5 |
| Dependiente CE oral / DA / poliposis | Dupilumab |
| T2-alto o T2-bajo | Tezepelumab |
No se inicia biológico en asma intermitente leve recién diagnosticada.
10. Otras terapias
Sulfato de magnesio IV
- Bloquea canales de Ca²⁺ voltaje-dep. → ↓ Ca²⁺ citosólico → relajación.
- Crisis asmática grave con FEV1/PEF <25–30% que no responde a SABA + ipratropio + CE.
- Dosis: 2 g IV en 20 min (adultos); 25–50 mg/kg (niños).
- Adversos: hipotensión, rubor, calor; a dosis muy altas depresión de reflejos.
- Eficacia limitada en EPOC.
Azitromicina dosis baja
- Inmunomodulador: ↓ citocinas, ↓ quimiotaxis neutrófilos.
- Asma grave no controlada con ICS+LABA (AMAZES): 500 mg 3×/sem ↓ exacerbaciones (eosinofílica Y no eosinofílica).
- EPOC (Albert): ↓ exacerbaciones, especialmente exfumadores.
- Cautelas: resistencia, prolongación QT, ototoxicidad.
11. Estrategias GINA y GOLD
GINA (asma) — cambio de paradigma 2019+
NO más SABA en monoterapia ni en asma leve. >2 envases SABA/mes = marcador independiente de mortalidad.
| Paso GINA | Tratamiento preferido |
|---|---|
| 1–2 | ICS-formoterol a demanda (estrategia AIR) |
| 3 | ICS-formoterol MART (mantenimiento + rescate) |
| 4 | ICS-formoterol dosis media MART ± LAMA/antileucotrieno |
| 5 | ICS dosis alta + LABA ± LAMA + biológico |
Estrategia MART/SMART
- Un único inhalador ICS-formoterol para mantenimiento + rescate.
- Funciona porque formoterol tiene inicio rápido (1–3 min).
- Aprobado con budesonida-formoterol (Symbicort) y beclometasona-formoterol. NO con salmeterol ni vilanterol.
- ↓ exacerbaciones graves 30–60% vs SABA solo.
GOLD (EPOC)
ICS NO en monoterapia ni primera línea en EPOC.
Combinaciones triples (LABA+LAMA+ICS)
| Marca | Componentes | Frecuencia |
|---|---|---|
| Trelegy Ellipta | Vilanterol + umeclidinio + fluticasona furoato | 1×/día |
| Breztri | Formoterol + glicopirronio + budesonida | 2×/día |
| Trimbow | Formoterol + glicopirronio + beclometasona | 2×/día |
LABA+LAMA (sin ICS) — solo EPOC
Anoro (umeclidinio/vilanterol), Stiolto (tiotropio/olodaterol), Ultibro (glicopirronio/indacaterol), Bevespi, Duaklir.
⚠️ En asma, LABA+LAMA sin ICS NO se usa (mortalidad).
Otros pilares en EPOC
Cesación tabáquica, vacunas (gripe/neumococo/COVID/VRS), rehabilitación pulmonar, O₂ si SatO₂ ≤88% o PaO₂ ≤55 mmHg, válvulas endobronquiales/LVRS, trasplante.
12. Manejo de crisis asmática
Signos de IR inminente
Ortopnea (negativa a acostarse), taquicardia, taquipnea, mala respuesta a SABA, sibilancias inspiratorias y espiratorias, silencio auscultatorio, angustia.
Algoritmo
Al alta
Plan de acción escrito, escalar a ICS+LABA (o ICS-formoterol MART), prednisona 5–7 días, revisar técnica, vacuna antigripal, considerar omalizumab si alérgica o anti-IL-5 si eosinofilia. Reevaluación 1–4 sem.
Predictor más fuerte de futura crisis
Exacerbaciones previas, especialmente con hospitalización.
Otros: FEV1 bajo, mala adherencia, técnica incorrecta, tabaquismo, eosinofilia, ↑FeNO, ≥2 envases SABA/mes.
13. Casos clínicos — claves de decisión
| Caso | Manejo |
|---|---|
| Niña 14 a, asma alérgica perenne, crisis grave que no responde a SABA | O₂ + albuterol nebulizado + ipratropio + metilprednisolona IV + alertar UCI + sulfato Mg si no mejora. Al alta: considerar omalizumab |
| Varón 68 a, EPOC GOLD D, FEV1 35%, eosinófilos 320, 3 exac/año con LABA+LAMA | Añadir ICS (triple terapia: Trelegy o Breztri). Si persisten: roflumilast o azitromicina |
| Mujer 45 a, asma alérgica (ácaros/gato), IgE 380, eosinófilos 180, mala respuesta a ICS+LABA+montelukast | Omalizumab SC c/2–4 sem (dosis según IgE×peso) |
| Hombre 30 a, asma + poliposis + broncoespasmo tras ibuprofeno | AERD → antileucotrienos (montelukast/zileutón) + ICS/LABA + evitar AINE COX-1 |
| Niño 8 a, asma persistente leve, padres rechazan ICS | Montelukast 5 mg/d (educación parental + advertir caja negra) |
| Mujer 55 a, EPOC GOLD B, mMRC 2, FEV1 60%, solo SABA | LABA + LAMA broncodilatación dual. Aún no necesita ICS |
| Hombre 25 a, crisis moderada, usaba solo albuterol 5×/sem sin controlador | ICS-formoterol AIR/MART. Nunca enviarlo con solo SABA (GINA 2019+) |
14. Verdadero / Falso
| Afirmación | V/F |
|---|---|
| Los ICS broncodilatan rápido y son rescate | F — antiinflamatorios, días-semanas |
| >2 envases SABA/mes ↑ mortalidad por asma | V |
| Teofilina mejora contractilidad del diafragma | V (no confirmado para exacerbaciones) |
| Omalizumab activa la IgE unida a mastocitos | F — solo IgE libre |
| Antimuscarínicos rinden más en EPOC que asma | V — mayor tono vagal |
| MART = budesonida-formoterol mantenimiento + rescate | V |
| Cromolín broncodilata y sirve de rescate | F — estabiliza mastocitos, preventivo |
| AERD es reacción IgE al AAS | F — inhibición COX-1 desvía a 5-LO |
| Ipratropio + albuterol en crisis grave reduce hospitalización | V |
| ICS previenen la tolerancia a β2 | V — ↑ transcripción ADRB2 |
15. Datos clave de examen
- Partícula óptima: 2–5 μm. 80–90% se queda en orofaringe.
- Rango teofilina: 5–15 mg/L. Carga IV: 6 mg/kg en 20–30 min.
- Sulfato Mg adulto: 2 g IV en 20 min.
- Omalizumab: SC c/2–4 sem, dosis IgE × peso.
- Tiotropio: 18 μg/d (HandiHaler) o 2.5 μg (Respimat).
- Roflumilast: 500 μg/d oral, EPOC bronquitis crónica (no asma).
- Prednisona crisis: 40–60 mg/d × 5–10 días.
- ICS en EPOC: eosinófilos ≥300 fuerte / 100–300 moderada.
- Anti-IL-5: eosinófilos ≥150–300.
- Mepolizumab + ≥50 a: Shingrix 4 sem antes.
- Montelukast: caja negra FDA por neuropsiquiátricos.
Mnemotecnias
- -mab → anticuerpo monoclonal.
- LABA: -terol (salmeterol, formoterol, indacaterol, vilanterol, olodaterol).
- LAMA: -tropio / -idinio / -rrolato (tiotropio, aclidinio, umeclidinio, glicopirrolato).
- Antileucotrienos antagonistas: -lukast. Inhibidor 5-LO: zileutón.
- Inh. PDE4: -milast (roflumilast).
- Tríada de Samter (AERD): Asma + AINE + pAlaposis (pólipos).
16. Cierre conceptual
Asma = enfermedad inflamatoria → pilar ICS; LABA/LAMA/antileucotrienos/biológicos se añaden sobre ICS.
EPOC = enfermedad estructural → base broncodilatadores (LABA+LAMA); ICS selectivo (eosinófilos altos, exacerbador).Si conoces el mecanismo y la célula que inflama, deduces los efectos, indicaciones y adversos sin memorizar listas.
