Fundamentos: estrógenos y progestinas como hormonas esteroides

Los estrógenos y las progestinas son hormonas endógenas que producen numerosas acciones fisiológicas. En la mujer median los efectos del desarrollo, las acciones neuroendocrinas que controlan la ovulación, la preparación cíclica del tracto reproductivo para la fecundación y la implantación, y acciones importantes sobre el metabolismo de minerales, carbohidratos, proteínas y lípidos. Los estrógenos también actúan en el hombre, con efectos sobre los huesos, la espermatogénesis y la conducta. En todos los casos, receptores nucleares bien caracterizados median las acciones biológicas, tanto en el estado no ligado como en el ligado a la hormona.

Tres principios organizan todo el capítulo. Primero, el eje neuroendocrino opera de forma pulsátil: el hipotálamo libera GnRH en pulsos, la hipófisis responde con LH y FSH, y el ovario produce estradiol y progesterona que retroalimentan al sistema. Segundo, los receptores de estos esteroides son factores de transcripción cuya conformación depende del ligando, lo que permite que un mismo receptor produzca respuestas agonistas o antagonistas según el tejido; este principio sustenta toda la farmacología de los moduladores selectivos. Tercero, en el tracto reproductor existe una dualidad funcional: el estrógeno prolifera y construye, mientras que la progesterona diferencia, madura y frena la proliferación.

Una confusión habitual consiste en mezclar las acciones del desarrollo (puberales) con las acciones cíclicas. El crecimiento de los órganos reproductores, las mamas, el vello púbico, el moldeado del contorno corporal y el cierre epifisiario son acciones del desarrollo. Los cambios periódicos del útero, las trompas, el cuello uterino y la vagina a lo largo del ciclo son acciones cíclicas.

Resumen: el estrógeno construye y prolifera, la progesterona madura y mantiene, el eje funciona por pulsos y los receptores cambian de forma según el ligando.

---

Química y biosíntesis de los estrógenos

Estructura y potencia relativa

Los estrógenos interactúan con dos receptores de la superfamilia de receptores nucleares, denominados ERα y ERβ. El estrógeno natural más potente en humanos, tanto para las acciones mediadas por ERα como por ERβ, es el 17β-estradiol, seguido por la estrona y el estriol.

$$\text{Potencia: } 17\beta\text{-estradiol} > \text{estrona} > \text{estriol}$$

Cada uno contiene un anillo fenólico A con un grupo hidroxilo en el carbono 3 y un β-OH o cetona en la posición 17 del anillo D. El anillo fenólico A es la principal característica estructural responsable de la unión selectiva, de alta afinidad, a ambos receptores. La mayoría de las sustituciones de alquilo en el anillo A dificultan la unión, pero las sustituciones en los anillos C o D pueden tolerarse. La sustitución de etinilo en la posición C17 aumenta en gran medida la potencia por vía oral, porque el compuesto resultante no experimenta metabolismo hepático de primer paso.

El anillo A fenólico (aromático) es el que confiere afinidad por el receptor de estrógenos. Esto contrasta con el receptor de progesterona, que prefiere un anillo A no fenólico.

Ruta biosintética

Los estrógenos esteroideos se originan de la androstenediona o la testosterona mediante la aromatización del anillo A. La reacción es catalizada por la aromatasa (CYP19), que utiliza NADPH y oxígeno molecular como cosustratos; también es esencial la NADPH-citocromo P450 reductasa. Ambas proteínas se localizan en el retículo endoplasmático de las células de la granulosa ovárica, las células de Sertoli y Leydig testiculares, el estroma adiposo, los sincitiotrofoblastos placentarios, los huesos, diversas regiones cerebrales y muchos otros tejidos.

El modelo de dos células

La producción de estradiol ovárico requiere dos tipos celulares que trabajan de forma coordinada.

La 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo I de las células de la teca favorece la producción de testosterona y estradiol, a partir de androstenediona y estrona. En el hígado, la tipo II favorece la oxidación del estradiol circulante a estrona. Ambos esteroides se convierten luego en estriol, y los tres se excretan en la orina junto con sus conjugados de glucurónido y sulfato.

Fuente de estrógeno según el estado fisiológico

Dos afirmaciones invertidas frecuentes en los exámenes: que en posmenopáusicas la fuente principal de estrógeno es el ovario (falso, es el tejido adiposo) y que en hombres la aromatización extragonadal de esteroides C19 no genera la mayoría de los estrógenos circulantes (falso, sí los genera).

Resumen: la aromatasa CYP19 convierte andrógenos en estrógenos; la teca aporta el andrógeno bajo LH y la granulosa lo aromatiza bajo FSH; la fuente principal pasa del ovario al tejido adiposo tras la menopausia.

---

Control neuroendocrino del ciclo menstrual

El control del ciclo se lleva a cabo mediante una cascada neuroendocrina que involucra al hipotálamo, la hipófisis y los ovarios, mediada por la GnRH. Un oscilador neuronal en el núcleo arqueado dispara a intervalos regulares, liberando GnRH de forma pulsátil hacia la vasculatura portal hipotalámico-hipofisaria. La GnRH interactúa con su receptor en los gonadotropos y provoca la liberación de LH y FSH.

La naturaleza pulsátil es esencial. La infusión constante de GnRH produce el cese de la liberación de gonadotropinas y de la producción de esteroides ováricos. Por eso afirmar que la infusión constante de GnRH mantiene mejor la ovulación que los pulsos es incorrecto. Este mismo principio se aprovecha terapéuticamente con los agonistas de GnRH, que tras un efecto destello inicial desensibilizan la hipófisis.

Las neuronas GnRH reciben entrada inhibitoria de opioides, dopamina y neuronas GABAérgicas, y entrada estimuladora de neuronas noradrenérgicas. El neuropéptido kisspeptina 1, a través de su receptor GPR54, regula la pulsatilidad; las mutaciones inactivadoras de GPR54 se asocian con hipogonadismo hipogonadotrópico.

Quién controla la frecuencia y quién la amplitud

Fases del ciclo

En la fase folicular temprana, el generador de impulsos produce ráfagas con una frecuencia de aproximadamente una por hora. La FSH madura el folículo de Graaf y se secretan estrógenos, cuyo efecto inicial sobre la hipófisis es inhibitorio, disminuyendo la amplitud de los pulsos de LH. La inhibina, producida por el ovario, ejerce retroalimentación negativa disminuyendo de forma selectiva la FSH sérica; la activina y la folistatina también modulan la FSH en menor medida.

A mitad del ciclo, el estradiol sérico se eleva por encima de un umbral de 150 a 200 pg/mL durante aproximadamente 36 horas. Esta elevación sostenida deja de inhibir y ejerce un breve efecto de retroalimentación positiva sobre la hipófisis, desencadenando la oleada preovulatoria de LH y FSH. La progesterona puede contribuir a este aumento. El pico de gonadotropinas provoca la ruptura folicular y la ovulación en uno o dos días. El folículo roto se convierte en cuerpo lúteo, que produce grandes cantidades de progesterona bajo la influencia de la LH. En ausencia de embarazo, el cuerpo lúteo deja de funcionar, los esteroides descienden y ocurre la menstruación.

Estos efectos de retroalimentación conducen a pulsos de LH frecuentes y de pequeña amplitud en la fase folicular, y pulsos menos frecuentes pero de mayor amplitud en la fase lútea. Los estudios en ratones knockout indicaron que ERα y PR-A median las principales acciones de los estrógenos y las progestinas, respectivamente, en el eje hipotálamo-hipófisis.

Pregunta de autoevaluación: si un agonista de GnRH de liberación continua suprime el eje tras un destello inicial, ¿qué propiedad fisiológica de la GnRH explica ese resultado? ¿Qué esteroide explica que en la fase lútea los pulsos de LH sean menos frecuentes?

Resumen: la GnRH pulsátil controla la liberación de LH y FSH; el estrógeno regula la amplitud y la progesterona la frecuencia; el estradiol sostenido invierte su retroalimentación a positiva y dispara la LH.

---

Efectos de los esteroides cíclicos en el tracto reproductor

El principio rector es que el estrógeno produce proliferación mientras que la progesterona produce diferenciación y secreción, y limita la proliferación.

Durante la fase folicular o proliferativa, el estrógeno reconstruye el endometrio estimulando la proliferación y la diferenciación. Una respuesta importante es la inducción del receptor de progesterona (PR), que permite que las células respondan a la progesterona durante la segunda mitad del ciclo. En la fase lútea o secretora, la progesterona elevada limita el efecto proliferativo del estrógeno, estimula las secreciones epiteliales necesarias para la implantación del blastocisto y el crecimiento de los vasos endometriales, efectos mediados por PR-A en modelos animales.

Existe una ventana de implantación estrecha, que abarca los días 19 a 24 del ciclo endometrial, cuando las células epiteliales son receptivas al blastocisto. Si se produce la implantación, la hCG producida por el trofoblasto y luego por la placenta interactúa con el receptor de LH del cuerpo lúteo para mantener la síntesis hormonal en las primeras etapas del embarazo.

Un error frecuente es creer que la progesterona aumenta las contracciones del miometrio. La progesterona las disminuye, lo que ayuda a mantener el embarazo; son los estrógenos los que favorecen las contracciones rítmicas.

Resumen: el estrógeno prolifera el endometrio e induce el receptor de progesterona; la progesterona lo transforma en secretor; la ventana de implantación corresponde a los días 19 a 24.

---

Receptores de estrógenos y mecanismo de acción

ERα, ERβ y GPR30

Los dos genes del receptor de estrógenos se localizan en cromosomas separados: ESR1 codifica ERα y ESR2 codifica ERβ. Los dos receptores humanos son 44% idénticos en su secuencia general y comparten la estructura de dominio común de la familia, pero difieren en los dominios de unión al ligando y de transactivación.

El ERβ se expresa de forma abundante en próstata y ovarios, con menor expresión en pulmón, cerebro, huesos y vasculatura. Cuando se coexpresa con ERα, el ERβ puede inhibir la activación transcripcional mediada por ERα.

Un receptor clonado de la proteína G, el receptor acoplado a proteína G 30 (GPR30), también interactúa con los estrógenos en algunos sistemas celulares y se ha propuesto como mediador de los efectos rápidos no genómicos del estrógeno. Algunos receptores de estrógenos residen en la membrana plasmática, en la caveola, transportados allí gracias a la palmitoilación; median la activación rápida de proteínas como MAPK y el aumento rápido del AMP cíclico.

Mecanismo genómico clásico

Tras ingresar a la célula por difusión pasiva, la hormona se une al ER en el núcleo, donde el receptor está presente como un monómero inactivo unido a HSP90. La unión del estrógeno provoca un cambio conformacional que disocia las proteínas de choque térmico y conduce a la dimerización, lo que aumenta la afinidad y la velocidad de unión al ADN. El dímero se une a los elementos de respuesta a estrógenos (ERE) del promotor y recluta una cascada de coactivadores como SWI/SNF, SRC-1 (con actividad histona acetiltransferasa), p300 y el complejo TRAP, ensamblando el aparato de transcripción.

Un agonista como el estradiol induce una conformación que recluta coactivadores; un antagonista induce una conformación distinta que recluta correpresores como NcoR, los cuales atraen a su vez histona deacetilasas como HDAC1 que estabilizan el nucleosoma y bloquean la transcripción. Existen además mecanismos independientes de ligando: la fosforilación de ERα en la serina 118 por MAPK, o por Akt activada por PI3K, activa el receptor.

Pregunta de autoevaluación: si un ligando recluta correpresores en la mama pero el endometrio presenta alta actividad AF-1 independiente de ligando, ¿qué fármaco se describe y qué riesgo uterino conlleva?

Resumen: ERα y ERβ son factores de transcripción que dimerizan sobre los ERE; los agonistas reclutan coactivadores y los antagonistas correpresores; el GPR30 media los efectos rápidos no genómicos.

---

Farmacocinética de los estrógenos

Unión a proteínas plasmáticas

Que el etinilestradiol se une a la SHBG igual que el estradiol natural es falso: el etinilestradiol se une extensamente a la albúmina pero no a la SHBG.

Biodisponibilidad y metabolismo

La biodisponibilidad oral del estrógeno depende de tres factores: el metabolismo de primer paso hepático, la recirculación enterohepática (conjugación de sulfato y glucurónido, secreción biliar, hidrólisis intestinal y reabsorción) y las enzimas bacterianas intestinales que hidrolizan los conjugados permitiendo la reabsorción.

Las variaciones en el metabolismo del estradiol dependen de la etapa del ciclo menstrual, el estado menopáusico y varios polimorfismos genéticos. Además, muchos fármacos y agentes ambientales, como el humo de cigarrillo, actúan como inductores o inhibidores de las enzimas que metabolizan los estrógenos.

El estradiol sufre biotransformación hepática rápida, con una vida media plasmática de minutos. Se convierte primero en estrona por la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa y luego, por 16α-hidroxilación y 17-cetorreducción, en estriol, el principal metabolito urinario. Los 2- y 4-hidroxicatecoles son inactivados por la COMT; cantidades menores pueden formar semiquinonas o quinonas que generan especies reactivas de oxígeno y aductos de ADN, mecanismo relevante para la carcinogénesis.

La sustitución de etinilo en C17 del etinilestradiol inhibe el metabolismo hepático de primer paso, aumentando enormemente la potencia oral. El mestranol es el 3-metiléter del etinilestradiol y sufre desmetilación hepática a etinilestradiol, su forma activa.

Vidas medias relevantes

Una regla útil para recordar las vidas medias crecientes: el estradiol y la progesterona se eliminan en minutos; el etinilestradiol y la mifepristona en horas; el clomifeno se queda durante días.

Vías de administración

La administración oral expone al hígado a mayores concentraciones de estrógeno por la circulación portal, aumentando la SHBG, otras globulinas de unión, el angiotensinógeno y el contenido de colesterol de la bilis. La vía transdérmica evita ese primer paso portal y minimiza los efectos hepáticos, con cambios más pequeños en los perfiles de LDL y HDL, alrededor de la mitad de los observados por vía oral.

Resumen: los estrógenos naturales se unen a la SHBG y el etinilestradiol a la albúmina; la biodisponibilidad oral está limitada por el primer paso, la circulación enterohepática y las bacterias intestinales; el etinilestradiol dura 13 a 27 horas, la progesterona unos 5 minutos, la mifepristona 20 a 40 horas y el clomifeno 5 a 7 días.

---

Efectos metabólicos de los estrógenos

Hueso

Los estrógenos tienen un efecto neto positivo sobre la masa ósea. Su acción principal es disminuir el número y la actividad de los osteoclastos y aumentar su apoptosis. Gran parte de este efecto está mediado por la alteración de las señales de citocinas de los osteoblastos y por el aumento de la osteoprotegerina (OPG), un receptor "señuelo" que antagoniza la unión del ligando OPG-L (RANKL) a su receptor RANK, impidiendo la diferenciación de los precursores de osteoclastos. Los estrógenos también favorecen la supervivencia de osteoblastos y osteocitos al inhibir su apoptosis.

Lípidos

Los estrógenos elevan ligeramente los triglicéridos séricos, reducen el colesterol total, aumentan el HDL y disminuyen el LDL y la lipoproteína A. Esta alteración de la proporción HDL a LDL se considera favorable. A concentraciones altas tienen actividad antioxidante y pueden inhibir la oxidación de LDL.

En las preguntas de tipo "señale el EXCEPTO", la afirmación falsa es que los estrógenos disminuyen el HDL: en realidad lo aumentan. El MPA, en cambio, atenúa ese aumento favorable de HDL.

Vascular y cascada de coagulación

Sobre la pared vascular, los estrógenos aumentan la producción de óxido nítrico en minutos, a través de un mecanismo que implica la activación de Akt (proteína cinasa B) y la inducción de la NO sintasa, lo que promueve la vasodilatación y retrasa la aterogénesis. También promueven el crecimiento de células endoteliales e inhiben la proliferación del músculo liso vascular.

Sobre la coagulación, los estrógenos causan un pequeño aumento de los factores II, VII, IX, X y XII y disminuyen los anticoagulantes naturales proteína C, proteína S y antitrombina III. Además disminuyen el PAI-1, lo que aumenta la fibrinólisis. El desequilibrio entre estas vías opuestas puede causar efectos adversos tromboembólicos.

Resumen: los estrógenos reducen la actividad osteoclástica vía osteoprotegerina, aumentan el HDL y reducen el LDL, generan óxido nítrico de forma rápida por Akt, y son globalmente procoagulantes al elevar factores de coagulación y reducir anticoagulantes naturales.

---

Moduladores selectivos y antiestrógenos

El concepto de SERM

Los moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM) son compuestos que actúan como agonistas o antagonistas del receptor estrogénico según el tejido. Su selectividad surge de que cada ligando induce una conformación distinta del receptor, que recluta diferentes coactivadores y correpresores; combinado con los niveles propios de cada tipo celular, esto determina la naturaleza tisular-selectiva del complejo.

Los SERM aprobados son tamoxifeno, raloxifeno y toremifeno.

Tamoxifeno

El tamoxifeno induce una conformación del receptor que recluta correpresores (NcoR y HDAC1) en la mama, bloqueando la proliferación. Su actividad agonista en el endometrio está mediada por la transactivación AF-1 independiente de ligando en ERα; como el ERβ no contiene un dominio AF-1 funcional, el tamoxifeno no lo activa. El metabolismo hepático produce 4-hidroxitamoxifeno, hasta 25 a 50 veces más potente. Tiene dos fases de eliminación, con vidas medias de 7 a 14 horas y de 4 a 11 días, por lo que requiere 3 a 4 semanas para alcanzar niveles estables.

Entre sus efectos adversos figuran los sofocos, un aumento de dos a tres veces en el riesgo de carcinoma endometrial y un aumento similar en la enfermedad tromboembólica venosa, además de cataratas y náuseas. Por su actividad agonista en el hueso, no aumenta la incidencia de fracturas.

En las preguntas de tipo EXCEPTO, la afirmación falsa es que el tamoxifeno disminuye el riesgo de cáncer de endometrio: en realidad lo aumenta de dos a tres veces.

Raloxifeno

El raloxifeno es agonista en el hueso, donde ejerce un efecto antirreabsortivo, y reduce el colesterol total y el LDL sin aumentar el HDL. Reduce significativamente el riesgo de cáncer de mama ER-positivo y no estimula la proliferación endometrial en posmenopáusicas. No alivia los síntomas vasomotores. Sus efectos adversos incluyen sofocos, calambres en las piernas y un aumento de tres veces en la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar.

Antiestrógenos: clomifeno y fulvestrant

Los compuestos antiestrógenos se distinguen de los SERM en que son antagonistas puros en todos los tejidos estudiados.

Afirmar que el clomifeno y el fulvestrant son agonistas puros es falso: son antagonistas. El clomifeno conserva una débil actividad agonista, pero su acción es predominantemente antagonista.

El clomifeno aumenta la secreción de gonadotropinas al bloquear la retroalimentación negativa del estrógeno a nivel hipotálamo-hipofisario; aumenta la amplitud de los pulsos de LH y FSH sin cambiar su frecuencia. El incremento de FSH mejora la maduración folicular y desencadena la ovulación. Sus isómeros son el zuclomifeno, agonista débil, y el enclomifeno, antagonista potente. Se usa para inducir la ovulación en mujeres con un eje hipotálamo-hipófisis-ovario funcional y producción adecuada de estrógenos, como en el síndrome de ovario poliquístico. Su vida media plasmática es de 5 a 7 días, atribuida a la unión a proteínas, la circulación enterohepática y la acumulación en tejidos grasos. El uso prolongado, de 12 ciclos o más, puede aumentar el riesgo de cáncer de ovario.

El fulvestrant es un antiestrógeno puro que se une a ERα y ERβ con alta afinidad, reprime la transactivación y, sobre todo, aumenta drásticamente la degradación proteolítica intracelular de ERα, mientras protege al ERβ. Esta reducción de la proteína ERα explica su eficacia en el cáncer de mama resistente al tamoxifeno. Se administra mensualmente por inyección intramuscular de depósito. Sus efectos adversos incluyen sofocos, síntomas gastrointestinales, dorsalgia y faringitis.

Inhibidores de la síntesis de estrógenos

Los inhibidores de la aromatasa bloquean selectivamente la síntesis de estrógenos periféricos, lo cual es importante en el cáncer mamario; no son antagonistas de receptor. Se dividen en dos tipos.

En Estados Unidos están aprobados el exemestano, el letrozol y el anastrozol. Son superiores al tamoxifeno en el uso coadyuvante en posmenopáusicas y tienen la ventaja de no aumentar el riesgo de cáncer uterino ni el tromboembolismo venoso. Como reducen drásticamente los estrógenos, producen sofocos y pérdida ósea, por lo que carecen del efecto del tamoxifeno de mantener la densidad ósea y suelen administrarse con bisfosfonatos.

En las preguntas de tipo EXCEPTO, la afirmación falsa es que los inhibidores de aromatasa aumentan el cáncer uterino y el tromboembolismo: esa es precisamente su ventaja, no lo aumentan.

Una ayuda mnemotécnica: los no esteroideos reversibles terminan en "-zol" (anastrozol, letrozol, vorozol), mientras que los esteroideos irreversibles terminan en "-stano" (formestano, exemestano).

Resumen: los SERM actúan como agonistas o antagonistas según el tejido; los antiestrógenos clomifeno y fulvestrant son antagonistas puros; los inhibidores de aromatasa bloquean la síntesis, siendo los de tipo I irreversibles y los de tipo II reversibles.

---

Química y fisiología de las progestinas

La hormona natural es la progesterona, secretada por el ovario principalmente por el cuerpo lúteo durante la segunda mitad del ciclo, bajo el estímulo de la LH. Tras la fertilización, el trofoblasto segrega hCG, que estimula el receptor de LH del cuerpo lúteo para mantener la producción de progesterona; hacia el segundo o tercer mes, la placenta asume esa función.

A diferencia del receptor de estrógenos, que requiere un anillo fenólico A, el receptor de progesterona favorece una estructura de anillo A Δ4-3-ona en conformación invertida (1β, 2α). Esta diferencia estructural explica que algunas progestinas 19-nor también se unan a receptores de glucocorticoides, andrógenos y mineralocorticoides, lo que origina actividades no progestacionales.

Acciones fisiológicas de la progesterona

Las funciones fundamentales de la progesterona son la regulación del ciclo menstrual, el mantenimiento del embarazo y el desarrollo mamario, además de diversos procesos metabólicos y neurológicos. A nivel neuroendocrino, disminuye la frecuencia de los pulsos de GnRH, lo que resulta crítico para suprimir la liberación de gonadotropinas y constituye el principal mecanismo de los anticonceptivos que contienen progestina.

En la mama, junto con el estrógeno, produce proliferación de los ácinos y desencadena una ronda de actividad mitótica en el epitelio mamario. Es importante que la progesterona puede ser responsable del aumento del riesgo de cáncer de mama asociado al uso combinado de estrógeno y progestina en posmenopáusicas. En el sistema nervioso central, eleva la temperatura corporal basal en aproximadamente 0.6 °C (1 °F) a mitad de ciclo, lo que se correlaciona con la ovulación; también aumenta la respuesta ventilatoria al dióxido de carbono y puede tener efectos hipnóticos.

A nivel del miometrio, la progesterona es protectora del endometrio pero su acción prolongada se vincula con el cáncer de mama, no endometrial. En el endometrio, la progesterona se opone a la proliferación inducida por estrógenos.

Isoformas del receptor de progesterona

Ambas isoformas surgen de un único gen mediante dos promotores distintos: en PR-A faltan los primeros 164 aminoácidos N-terminales presentes en PR-B. Esto contrasta con ERα y ERβ, que provienen de genes distintos, ESR1 y ESR2. Ciertos efectos de la progesterona son no genómicos: el aumento de la movilización de Ca²⁺ en los espermatozoides en unos 3 minutos y la maduración meiótica del ovocito ocurren de forma independiente de la transcripción.

Farmacocinética

La progesterona experimenta un rápido metabolismo de primer paso, con una vida media de eliminación de aproximadamente 5 minutos; por ello se usan preparaciones de progesterona micronizada en dosis altas para la vía oral. Está disponible en formas oral micronizada, inyectable en aceite, gel e inserto vaginal, y dispositivo intrauterino de liberación lenta. Las progestinas sintéticas tienen vidas medias mucho mayores: noretindrona alrededor de 7 horas, norgestrel 16 horas, gestodeno 12 horas y MPA 24 horas. Un metabolito específico de la progesterona, el pregnano-3α,20α-diol, se mide en orina y plasma como índice de su secreción endógena.

El enunciado del cuestionario incluye la vía subcutánea entre las presentaciones de progesterona. El capítulo de referencia detalla las vías oral micronizada, inyectable en aceite, gel e inserto vaginal, y dispositivo intrauterino, sin destacar la subcutánea como tal; conviene priorizar las vías documentadas en el texto.

Resumen: la progesterona del cuerpo lúteo y luego de la placenta regula el ciclo, mantiene el embarazo y desarrolla la mama; PR-B estimula y PR-A inhibe, ambos de un solo gen; su vida media es de minutos por su rápido primer paso.

---

Antiprogestinas y moduladores del receptor de progesterona

Mifepristona

La mifepristona (RU-486) es un derivado de la 19-norprogestina noretindrona que actúa como antagonista competitivo del receptor de progesterona, con cierta actividad agonista dependiente del contexto que la clasifica como un PRM. Cuando se administra en el embarazo temprano, causa degradación decidual por bloqueo de los vasos uterinos, lo que conduce a la separación del blastocisto y a la disminución de la hCG y, por tanto, de la progesterona del cuerpo lúteo. La caída de progesterona, junto con el bloqueo de los receptores uterinos, aumenta las prostaglandinas uterinas y sensibiliza el miometrio; también produce ablandamiento cervical que facilita la expulsión.

La mifepristona también se une al receptor de glucocorticoides y ejerce acciones antiglucocorticoides. Afirmar que carece de actividad sobre ese receptor es falso: en dosis altas puede producir insuficiencia suprarrenal y está contraindicada en pacientes con tratamiento glucocorticoide crónico.

Es activa por vía oral, con buena biodisponibilidad, y su vida media plasmática es de 20 a 40 horas, atribuida a su unión a la glucoproteína ácida α1; se metaboliza por CYP3A4.

Ulipristal

El acetato de ulipristal, derivado de la 19-norprogesterona, funciona como un modulador selectivo del receptor de progesterona con acción de agonista parcial, y es un antagonista relativamente débil de los glucocorticoides. Su acción más relevante es la inhibición de la ovulación, que puede lograr incluso cuando se administra durante el aumento de LH o justo después, lo que confirma un efecto directo en el ovario. Una dosis de 30 mg es efectiva hasta 120 horas (5 días) después del coito, superando al levonorgestrel, cuyo efecto se limita a unas 72 horas. Su efecto adverso más relevante es una cefalea autolimitada con dolor abdominal leve.

En las preguntas de tipo EXCEPTO sobre el ulipristal, la afirmación falsa es que su efecto se limita a 72 horas y es inferior al levonorgestrel: en realidad es efectivo hasta 120 horas y lo supera.

Onapristona

La onapristona parece ser un antagonista puro de la progesterona, a diferencia de la mifepristona, que conserva cierta actividad agonista contextual, y del ulipristal, que es agonista parcial. Los PRM más selectivos, como el asoprisnil, se estudian experimentalmente.

Resumen: la mifepristona es antagonista del PR y antiglucocorticoide, usada para el aborto; el ulipristal es agonista parcial del PR para anticoncepción de emergencia hasta 120 horas; la onapristona es antagonista puro.

---

Anticoncepción hormonal

Tipos y mecanismos

Los anticonceptivos orales combinados contienen un estrógeno, casi siempre etinilestradiol, y un progestágeno, generalmente un derivado de 19-nortestosterona, en formulaciones monofásicas, bifásicas o trifásicas, habitualmente en paquetes de 21 días activos con 7 inertes. Actúan suprimiendo la ovulación: las mediciones de hormonas plasmáticas muestran que la LH y la FSH están suprimidas, el aumento de LH de mitad de ciclo está ausente y la ovulación no ocurre. La combinación disminuye sinérgicamente las gonadotropinas y suprime la ovulación de forma más consistente que cualquiera de los componentes por separado. Además, espesan el moco cervical y vuelven al endometrio no receptivo a la implantación.

A nivel hipotalámico, la progestina disminuye la frecuencia de los pulsos de GnRH; como la frecuencia adecuada de pulsos es esencial para la ovulación, este efecto es central en la acción anticonceptiva. El estrógeno suprime la liberación de FSH durante la fase folicular, y el componente de progestina inhibe la oleada de LH de mitad de ciclo.

Los anticonceptivos solo de progestina incluyen la minipíldora, los implantes subdérmicos y las inyecciones de medroxiprogesterona de depósito. Su acción principal es el espesamiento del moco cervical y la alteración del endometrio; aunque solo bloquean la ovulación en el 60 a 80% de los ciclos, logran una eficacia clínica elevada. El MPA de depósito alcanza niveles plasmáticos suficientes para suprimir la ovulación en casi todos los ciclos.

Los dispositivos intrauterinos liberadores de levonorgestrel actúan por efectos locales del moco y el endometrio, mientras que el DIU de cobre (TCu380A) actúa mediante una reacción inflamatoria estéril en el endometrio que afecta la viabilidad, la motilidad y la fertilización de los gametos, sin ser hormonal.

Productos de larga acción

El MPA de depósito (104 o 150 mg intramuscular) proporciona anticoncepción durante 3 meses y disminuye la frecuencia de los pulsos de GnRH; puede asociarse a reducción de la densidad ósea, con advertencia de cuadro negro, y a un retorno retrasado de la fertilidad. El DIU LNg20, con 52 mg de levonorgestrel, se asocia con un menor riesgo de enfermedad pélvica inflamatoria por el espesamiento del moco cervical, y reduce la dismenorrea y la pérdida de sangre menstrual.

Efectos adversos y contraindicaciones

Los efectos adversos de los combinados incluyen efectos cardiovasculares (hipertensión, infarto, accidente cerebrovascular, tromboembolia venosa), un aumento muy pequeño del riesgo relativo de cáncer de mama, y cáncer de cuello uterino en usuarias a largo plazo con infección persistente por el virus del papiloma humano. El efecto adverso más frecuente de los anticonceptivos solo de progestina es el manchado y sangrado irregular e impredecible.

Las preparaciones solo de progestina no contienen estrógeno, por lo que no aumentan los eventos tromboembólicos asociados al componente estrogénico de las combinadas. Afirmar lo contrario es la opción falsa en las preguntas de tipo EXCEPTO.

Las contraindicaciones de los anticonceptivos orales combinados incluyen la presencia o antecedentes de enfermedad tromboembólica o cerebrovascular, infarto de miocardio, enfermedad arterial coronaria o hiperlipidemia, carcinoma de mama o del tracto reproductivo, sangrado vaginal anormal no diagnosticado, embarazo, y tumores hepáticos o función hepática alterada. El riesgo es especialmente marcado en fumadoras mayores de 35 años. La elección del anticonceptivo debe individualizarse según el perfil de salud de cada paciente.

La dismenorrea leve no es una contraindicación de los anticonceptivos combinados; al contrario, estos la mejoran. En las preguntas de tipo EXCEPTO, esta es la opción que no corresponde a una contraindicación.

Beneficios no anticonceptivos

Los anticonceptivos orales combinados reducen de modo significativo la incidencia de cáncer de ovario y de endometrio, alrededor del 50%, con un efecto que persiste durante años tras suspenderlos. También disminuyen los quistes ováricos, la dismenorrea, la pérdida de sangre menstrual y la anemia ferropénica, así como la enfermedad pélvica inflamatoria y el embarazo ectópico, y pueden mejorar la endometriosis.

Pregunta de autoevaluación: ¿por qué una fumadora de 38 años con migraña no debería usar anticonceptivos combinados pero sí podría usar una preparación solo de progestina o un DIU de cobre?

Resumen: los combinados suprimen la ovulación con estrógeno y progestina, los de solo progestina actúan sobre el moco y el endometrio, la progestina reduce la frecuencia de los pulsos de GnRH, el LNg20 reduce la enfermedad pélvica inflamatoria, y los combinados reducen el cáncer de ovario y endometrio aunque aumentan el riesgo tromboembólico.

---

Contracepción poscoital

En un caso de anticoncepción de emergencia tardía a las 96 horas, la mejor opción oral es el acetato de ulipristal, efectivo hasta 120 horas, dado que el levonorgestrel ya pierde eficacia más allá de las 72 horas. Un DIU de cobre también sería muy eficaz.

---

Interrupción del embarazo

El esquema estándar combina mifepristona con una prostaglandina, habitualmente misoprostol administrado alrededor de 48 horas después, para aumentar las contracciones del miometrio y garantizar la expulsión del blastocisto desprendido. La tasa de aborto completo supera el 90% en embarazos de 49 días o menos. El sangrado vaginal típico dura de 1 a 2 semanas y rara vez, en alrededor del 0.1% de los casos, alcanza una gravedad que requiera transfusión.

La mifepristona conlleva una advertencia de cuadro negro por el riesgo de infecciones graves, a veces mortales, por Clostridium sordellii, que pueden resultar del efecto combinado de la infección uterina y la inhibición de la acción de los glucocorticoides. Conviene vigilar la leucocitosis marcada incluso sin fiebre y tratar con antibióticos eficaces contra anaerobios.

Resumen: mifepristona seguida de misoprostol unas 48 horas después logra más del 90% de éxito en embarazos de hasta 49 días, con vigilancia del sangrado y la infección por Clostridium sordellii.

---

Inducción de la maduración sexual y de la ovulación

Falla ovárica e inducción de la pubertad

En afecciones donde los ovarios no se desarrollan, como el síndrome de Turner, la pubertad no se produce. La terapia con estrógenos iniciada a dosis baja replica los eventos puberales; tras lograr el desarrollo, se agrega un progestágeno durante 12 días por ciclo para permitir menstruaciones cíclicas y evitar la hiperplasia endometrial. La hormona de crecimiento, a menudo con un andrógeno como la oxandrolona, trata la baja estatura.

Inducción de la ovulación

La anovulación representa aproximadamente el 50% de la infertilidad femenina. Se trata con clomifeno, inhibidores de aromatasa y gonadotropinas. La mifepristona con misoprostol corresponde al aborto, y los estrógenos con progestágenos a la inducción de la pubertad, no a la inducción de la ovulación.

El clomifeno se administra típicamente a 50 mg al día durante 5 días, comenzando entre los días 2 y 5 del ciclo, y se aumenta a 100, 150 o 200 mg si no induce la ovulación. En el síndrome de ovario poliquístico, el letrozol se asoció con una mayor tasa de embarazo y de nacidos vivos que el clomifeno, con menos efectos de deprivación estrogénica y posiblemente menos gestaciones multifetales.

Las gonadotropinas se administran en un protocolo de incremento gradual de dosis baja, iniciando con 75 IU/día de FSH, para inducir la formación de un solo folículo dominante y evitar la gestación multifetal. Cuando uno o dos folículos alcanzan un diámetro de 17 mm o más, se induce la ovulación con hCG, y la fertilización se logra unas 36 horas después.

La complicación grave del tratamiento con gonadotropinas es el síndrome de hiperestimulación ovárica, potencialmente mortal, caracterizado por aumento de la permeabilidad vascular, acumulación de líquido en peritoneo y tórax, agrandamiento ovárico, hipovolemia y eventos tromboembólicos. Se minimiza reteniendo la FSH o usando un agonista de GnRH para desencadenar la maduración en lugar de hCG.

Respecto a la metformina en el síndrome de ovario poliquístico, el consenso indica que generalmente no debe usarse para la inducción de la fertilidad, salvo en mujeres con intolerancia a la glucosa, ya que fue menos efectiva que el clomifeno y combinarla no aportó beneficio en los nacidos vivos.

Pregunta de autoevaluación: en una paciente con síndrome de ovario poliquístico que no ovula con clomifeno, ¿qué dos alternativas escalonadas existen y cuál es el principal riesgo de las gonadotropinas?

Resumen: la anovulación se trata de forma escalonada con clomifeno, luego letrozol o gonadotropinas a dosis baja buscando un solo folículo y disparando con hCG; el riesgo principal es la hiperestimulación ovárica, y la metformina solo se reserva para la intolerancia a la glucosa.

---

Terapia farmacológica en obstetricia

Hipertensión inducida por el embarazo y preeclampsia

La preeclampsia se presenta habitualmente después de las 20 semanas de gestación como una hipertensión de nuevo inicio con proteinuria mayor de 300 mg en 24 horas, por factores derivados de la placenta que afectan la integridad vascular y la función endotelial.

Prevención y detención del parto prematuro

La progesterona y sus derivados, como el caproato de hidroxiprogesterona intramuscular o la progesterona vaginal, reducen el parto prematuro en mujeres con un parto prematuro previo o con acortamiento cervical. Los agentes tocolíticos retrasan el parto alrededor de 48 horas pero no mejoran de forma definitiva el desenlace fetal; incluyen agonistas β2-adrenérgicos, sulfato de magnesio, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de la COX, antagonistas del receptor de oxitocina y donadores de óxido nítrico.

Los agonistas β2-adrenérgicos como la terbutalina y la ritodrina relajan el miometrio activando la cascada Gs-adenilil ciclasa que eleva el AMP cíclico, el cual activa la PKA que fosforila e inactiva la MLCK, enzima clave de la contracción uterina. La nifedipina, bloqueador de los canales de calcio tipo L, inhibe la entrada de calcio dependiente de voltaje, evita la activación de la MLCK y, comparada con los agonistas β2, tiene más probabilidades de mejorar los resultados fetales con menos efectos maternos.

Inducción del trabajo de parto

Para la maduración cervical se emplean prostaglandinas: la dinoprostona (PGE2) está aprobada por la FDA en gel intracervical o inserto vaginal, mientras que el misoprostol (PGE1) se usa sin indicación por su menor costo. El fármaco de elección para inducir el trabajo de parto es la oxitocina por infusión intravenosa diluida, iniciando alrededor de 6 mIU/min hasta un máximo de 40 mIU/min.

Por su similitud estructural con la vasopresina, la oxitocina en dosis altas activa el receptor V2 y tiene efecto antidiurético; con fluidos hipotónicos puede provocar intoxicación hídrica con convulsiones, coma e incluso la muerte. Su vida media intravenosa es corta, de 12 a 15 minutos.

Resumen: en la preeclampsia se evitan los IECA y ARA II y se usan metildopa, labetalol o nifedipina, con sulfato de magnesio para las convulsiones; la tocólisis usa agonistas β2 o nifedipina; la inducción del parto se hace con oxitocina tras madurar el cuello con prostaglandinas.

---

Menopausia y terapia hormonal

Los beneficios establecidos de la terapia con estrógenos en posmenopáusicas incluyen el alivio de los síntomas vasomotores, que es la farmacoterapia más eficaz para ellos, la prevención de fracturas y la mejora de la atrofia urogenital, además de una menor incidencia de cáncer de colon. El principio general es usar la dosis más baja durante el tiempo más corto necesario.

Históricamente, la terapia hormonal de la menopausia usa estrógenos equinos conjugados, alrededor de 0.625 mg al día, mientras que los anticonceptivos orales usan etinilestradiol, de 20 a 35 µg al día. Una dosis de 0.625 mg de estrógenos conjugados equivale aproximadamente a 5 a 10 µg de etinilestradiol, por lo que la dosis efectiva en la terapia menopáusica es menor cuando se considera la potencia.

Respecto al componente progestágeno, el MPA disminuye el aumento favorable de HDL inducido por los estrógenos conjugados, mientras que la progesterona micronizada no altera notoriamente ese efecto beneficioso sobre los perfiles de HDL y LDL.

Riesgos según los grandes estudios

El componente progestágeno combinado con la terapia hormonal desempeña un papel importante en el aumento del riesgo de cáncer de mama. El exceso de riesgo parece disminuir alrededor de 5 años después de suspender el tratamiento, por lo que la terapia se prescribe a menudo durante 5 años o menos.

Históricamente se pensaba que las acciones cancerígenas de los estrógenos se debían solo a sus efectos tróficos. Sin embargo, los 4-hidroxicatecoles convertidos en semiquinonas o quinonas pueden generar especies reactivas de oxígeno que dañan directamente el ADN; el CYP1B1, con actividad estrógeno-4-hidroxilasa, está presente en útero, mama, ovario y próstata.

Pregunta de autoevaluación: una mujer histerectomizada de 53 años con sofocos, ¿necesita una progestina? ¿Por qué cambia la respuesta si conserva el útero?

Resumen: el estrógeno es la mejor terapia para los sofocos; con útero se añade progestina para evitar el cáncer endometrial; el WHI mostró un aumento del cáncer de mama con CEE más MPA, y el WHIMS mostró más demencia en mayores de 65 años, por lo que se usa la dosis mínima durante el menor tiempo.

---

Endometriosis, hirsutismo y transición de género

Endometriosis

La endometriosis es un trastorno dependiente de los estrógenos producido por tejido endometrial ectópico. El objetivo terapéutico es lograr un estado relativamente hipoestrogénico. Los anticonceptivos orales combinados son el tratamiento de primera línea, ya que suprimen la secreción de gonadotropinas y, por tanto, la biosíntesis de estrógenos. Las progestinas como la medroxiprogesterona y el dienogest promueven la decidualización del tejido ectópico, y el DIU de levonorgestrel se usa sin indicación formal. Los agonistas de GnRH, como leuprolida, goserelina y nafarelina, suprimen la secreción de gonadotropina y provocan una castración médica; cuando se prolongan más de 6 meses se añade una terapia complementaria de dosis baja de estrógeno o progestina para mitigar la pérdida ósea.

El danazol, un andrógeno sintético que inhibe la producción de gonadotropinas por retroalimentación, está aprobado por la FDA para la endometriosis pero hoy se usa rara vez por sus efectos adversos, incluidos el hirsutismo y la elevación de las transaminasas hepáticas.

Hirsutismo

El hirsutismo afecta aproximadamente al 10% de las mujeres en edad reproductiva. La farmacoterapia se dirige a disminuir la producción y la acción de los andrógenos.

La terapia inicial del hirsutismo suele ser con anticonceptivos orales combinados, que suprimen la secreción de gonadotropinas y la producción de andrógenos ováricos, y aumentan la SHBG, reduciendo la concentración libre de testosterona; el efecto total puede tardar de 6 a 9 meses. La finasterida inhibe la 5α-reductasa tipo 2, bloqueando la conversión de testosterona en dihidrotestosterona, y es categoría X por el riesgo de virilización alterada en fetos masculinos. La eflornitina tópica inhibe la ornitina descarboxilasa para reducir el vello facial.

Transición de género

En la transición de género, los principios son suprimir la producción endógena de esteroides sexuales y promover las características del género deseado. En adolescentes, los agonistas de GnRH se usan para mantener alejada la pubertad natural hasta que el paciente sea lo suficientemente maduro para decidir. En las transiciones de hombre a mujer, el medicamento principal es alguna formulación de estradiol, con un antiandrógeno como la espironolactona o un agonista de GnRH si es necesario. En las transiciones de mujer a hombre, se usa testosterona inyectable o en gel, con medroxiprogesterona de depósito si persiste el sangrado uterino.

Resumen: la endometriosis se trata buscando un estado hipoestrogénico con anticonceptivos, agonistas de GnRH y el danazol en desuso; el hirsutismo con anticonceptivos combinados, antiandrógenos y finasterida; la transición de género con agonistas de GnRH en adolescentes y luego estrógeno o testosterona.

---

Tablas de síntesis de alto rendimiento

Moduladores y antiestrógenos

Antiprogestinas y moduladores del PR

Vidas medias agrupadas

---

Reglas mnemotécnicas y trampas frecuentes

El estrógeno edifica y prolifera, la progesterona protege, diferencia y frena. La teca bajo LH fabrica andrógenos y la granulosa bajo FSH los aromatiza. Los inhibidores de aromatasa terminados en "-zol" son no esteroideos y reversibles, los terminados en "-stano" son esteroideos e irreversibles. El estrógeno sube los factores procoagulantes y baja los anticoagulantes naturales, lo que aumenta el riesgo de trombosis. En toda mujer con útero que recibe terapia menopáusica debe añadirse una progestina. En la anticoncepción de emergencia más allá de 72 horas, se prefiere el ulipristal o el DIU de cobre. La inducción del parto se hace con oxitocina y la maduración cervical con prostaglandinas.

Cinco afirmaciones de tipo verdadero o falso que suelen invertirse: el etinilestradiol no se une a la SHBG sino a la albúmina; la progesterona disminuye y no aumenta las contracciones del miometrio; en posmenopáusicas la fuente principal de estrógeno es el tejido adiposo y no el ovario; el clomifeno y el fulvestrant son antagonistas puros y no agonistas; en hombres la aromatización extragonadal sí genera la mayoría de los estrógenos circulantes.

---

Autoevaluación final

1. Explicar por qué el tamoxifeno protege el hueso pero aumenta el riesgo de cáncer de endometrio, considerando el dominio AF-1 y el ERβ.
2. Enumerar los tres factores que limitan la biodisponibilidad oral del estrógeno y cómo el etinilo en C17 elude uno de ellos.
3. Distinguir el mecanismo del fulvestrant, que degrada el ERα, del de los inhibidores de aromatasa, que bloquean la síntesis.
4. Justificar por qué la pulsatilidad de la GnRH es indispensable y cómo la aprovechan los agonistas de GnRH en la endometriosis y la transición de género.
5. Comparar la mifepristona y el ulipristal en cuanto a clase, mecanismo dominante, uso y ventana terapéutica.
6. Ordenar el tratamiento escalonado de una anovulación por síndrome de ovario poliquístico y nombrar el riesgo grave de las gonadotropinas.
7. Relacionar los hallazgos de los estudios WHI, MWS y WHIMS con la recomendación de usar la terapia menopáusica a dosis mínima durante 5 años o menos.
8. Trazar la cascada β2-adrenérgica que relaja el miometrio e identificar la enzima inactivada.