Fundamentos para entender los fármacos antitiroideos y la terapia de reemplazo

Enfoque de estudio para el parcial. La doctora fue explícita: el examen evalúa fármacos, no anatomía ni fisiología. De cada fármaco se pregunta su mecanismo de acción, farmacocinética, farmacodinámica, indicaciones y contraindicaciones. La biosíntesis y la fisiología se estudian solo en la medida en que permiten ubicar dónde actúa cada fármaco. Como ella misma señaló, "si logran entender esta diapositiva de la biosíntesis, van a entender el mecanismo de acción de los diferentes fármacos antitiroideos".

Imagen de referencia: Perfil tiroideo

La síntesis hormonal como esqueleto del tema

La glándula tiroides produce T4 (tiroxina) y T3 (triyodotironina) a partir de tirosina yodada en el folículo tiroideo. La secreción es predominantemente la prohormona T4; la T3, mucho más activa en el receptor nuclear, proviene en su mayoría de la conversión periférica. Las células parafoliculares producen además calcitonina, que no es una hormona endógena relevante pero tiene utilidad terapéutica en hipercalcemia y osteoporosis.

Toda la farmacología antitiroidea se entiende como un bloqueo dirigido a uno de los siete pasos de la biosíntesis. Conocer la secuencia y su inhibidor correspondiente es el mapa mental central del tema.

Secuencia de siete pasos: (A) captación de yoduro por el NIS desde el capilar a la célula folicular, (B) oxidación y yodación del yoduro en el coloide por la peroxidasa tiroidea formando MIT y DIT, (C) acoplamiento de yodotirosinas (DIT+DIT $\rightarrow$ T4; MIT+DIT $\rightarrow$ T3) catalizado por la misma peroxidasa, (D) reabsorción del coloide hacia la célula folicular, (E) desyodación de DIT y MIT para reciclar el yodo, (F) desyodación intracelular de T4 a T3 por Dio1/Dio2, (G) secreción de T4 y T3 a la circulación.

Tabla maestra paso-inhibidor

Paso	Proceso	Inhibidor o fármaco que actúa aquí
A	Transporte de yoduro (NIS)	Perclorato, fluoroborato, tiocianato, nitrato
B	Organificación del yodo	Tioamidas (PTU, metimazol, carbimazol), tiocianato, sulfonamidas
C	Acoplamiento	Tioamidas, sulfonamidas
D	Reabsorción de coloide	Colchicina, Li⁺, yoduro
E	Desyodación de DIT + MIT	Dinitrotirosina
F	Desyodación periférica de T4	Propiltiouracilo, amiodarona, agentes colecistográficos
G	Secreción hormonal	I⁻ (yoduro), Li⁺

Esta tabla, aprendida en bloque, permite deducir el mecanismo de cualquier antitiroideo del programa: las tioamidas atacan la TPO (B y C), los inhibidores iónicos atacan el NIS (A), el yoduro y el litio atacan la liberación (D y G), y el PTU añade un golpe periférico sobre Dio1 (F).

Términos clave de la biosíntesis

NIS (cotransportador unidireccional de yoduro de sodio): proteína de la membrana basolateral que transporta activamente yoduro hacia el interior de la célula folicular usando el gradiente de sodio. La TSH induce su expresión. La relación tiroides/plasma para yoduro es normalmente 20–50 y puede superar 100 con estimulación.

Pendrina: transportador apical (yoduro/cloro) que mueve el yoduro hacia el coloide a cambio de un Cl⁻ que entra.

TPO (peroxidasa tiroidea): enzima que oxida el yoduro con peróxido de hidrógeno, cataliza la yodación de residuos de tirosilo de la tiroglobulina (organificación) y promueve el acoplamiento de yodotirosinas. Es la diana de las tioamidas.

Tiroglobulina: glucoproteína del coloide donde se almacenan las hormonas como residuos de aminoácido.

MIT y DIT: monoyodotirosina y diyodotirosina, productos intermediarios. DIT+DIT forman T4; MIT+DIT forman T3.

Conversión periférica de T4 a T3 por las desyodasas

La T4 secretada es una prohormona. La T3 activa proviene en ~80% de la desyodación 5′ del anillo externo de la T4 en tejidos periféricos. La desyodación del anillo interno produce rT3 (T3 inversa), inactiva. Las tres enzimas tienen una selenocisteína en su sitio activo.

Desyodasa	Función	Localización principal	Inhibida por PTU
Dio1	T4 $\rightarrow$ T3 (activa)	Hígado, riñón, tiroides, hipófisis	Sí
Dio2	T4 $\rightarrow$ T3 (local)	SNC, hipófisis, hipotálamo, grasa parda, músculo	No
Dio3	T4 $\rightarrow$ rT3 y T3 $\rightarrow$ T2 (inactiva)	SNC, placenta, piel, útero, inflamación	No aplica

La distinción Dio1 vs Dio2 frente al PTU es la base de la pregunta clásica sobre tormenta tiroidea. El PTU inhibe solo Dio1, lo que reduce la T3 circulante; la Dio2 no se ve afectada, así que órganos como SNC, hipófisis y grasa parda siguen generando T3 localmente. Confundir esto lleva a respuestas erróneas en preguntas sobre el porqué de la preferencia del PTU en la crisis tirotóxica.

Transporte plasmático: por qué la T4 libre es proporcionalmente menor

Solo la fracción libre (no unida a proteínas) es metabólicamente activa. La principal proteína transportadora es la TBG (globulina transportadora de tiroxina). La TBG une la T4 con una constante de disociación 20 veces menor que la de la T3 — es decir, agarra la T4 con mayor afinidad. Esto explica por qué la T4 tiene una fracción libre menor (0.02%) que la T3 (0.3%) pese a circular en concentraciones mayores.

Parámetro	T4	T3
Producción diaria	80–100 mcg	30–40 mcg
Fracción libre en plasma	0.02%	0.3%
Volumen de distribución	10 L	40 L
Vida media plasmática	7 días	18 a 24 h
Fracción de recambio	10%/día	56%/día

Esta diferencia de vida media explica por qué la levotiroxina (T4) permite dosis única diaria y por qué omitir una dosis tiene efecto marginal, mientras que la liotironina (T3) requiere dosificación múltiple.

Una paciente con cirrosis e hipotiroidismo en tratamiento muestra una T4 libre dentro de rango y una T4 total baja. ¿Cuál es la explicación más probable?