Andrógenos y Tracto Reproductor Masculino

Estas notas se basan en el capítulo 45 de Goodman & Gilman (Snyder) y están estructuradas para que domines tanto la fisiología endocrina (síntesis, transporte, mecanismos moleculares) como la farmacología clínica (preparaciones, antiandrógenos, inhibidores de PDE5). El hilo conductor de todo el tema es uno solo: la testosterona actúa de tres maneras distintas —directamente, vía DHT, y vía estradiol— y casi cada pregunta del examen se resuelve sabiendo cuál de esas tres vías está implicada.

---

1. Visión general: las tres vías de acción de la testosterona

Antes de entrar en detalles, conviene fijar el esquema maestro. La testosterona es una prohormona funcional: además de actuar por sí misma, se convierte en dos metabolitos activos con efectos distintos.

Error frecuente: confundir qué hace la testosterona "directa" con qué hace la DHT. Regla mnemotécnica para la embriología: "Testosterona = Tubos internos (Wolff)" y "DHT = afuera/Down (genitales externos)". La D de DHT y la D de "Down/dehors" te recuerdan que actúa hacia fuera.

En resumen: Todo el capítulo gira en torno a tres vías; identificar la vía implicada resuelve la mayoría de preguntas.

---

2. Síntesis y secreción de testosterona

Sitios de producción

La testosterona es el principal andrógeno secretado en ambos sexos, pero los sitios difieren:

Los precursores androgénicos débiles son la androstenediona y la DHEA (dehidroepiandrosterona); pueden convertirse periféricamente en testosterona, pero por sí mismos son andrógenos débiles. (Alta importancia: la DHEA y androstenediona reaparecen en el contexto de dopaje — ver §10.)

Vía de biosíntesis (a partir del colesterol)

La síntesis parte del colesterol y atraviesa pasos catalizados por enzimas CYP:

$$\text{Colesterol} \rightarrow \text{Pregnenolona} \rightarrow \text{17-OH-pregnenolona} \rightarrow \text{DHEA} \rightarrow \text{Androstenediona} \rightarrow \text{Testosterona}$$

Detalle de alto rendimiento del texto: en las células de Leydig están ausentes las 11- y 21-hidroxilasas (que sí están en la corteza suprarrenal), pero sí está presente la CYP17 (17α-hidroxilasa). Por eso el testículo sintetiza andrógenos y estrógenos, pero no forma corticosterona ni cortisol. Esto explica por qué un tumor de Leydig produce esteroides sexuales y no glucocorticoides.

En resumen: Hombre → Leydig; mujer → corpus luteum + suprarrenal. El testículo carece de 11/21-hidroxilasa pero tiene CYP17.

---

3. Eje hipotálamo-hipófisis-gónada y regulación

El circuito de retroalimentación

• La GnRH hipotalámica se secreta de forma pulsátil y regula positivamente la LH.
• La LH es el principal estímulo de la secreción de testosterona en el hombre, potenciada por la FSH.
• La testosterona inhibe directamente la secreción de LH por retroalimentación negativa.

Patrón pulsátil y circadiano (datos numéricos de alto rendimiento)

Error frecuente: "La testosterona estimula la secreción de LH" es FALSO. La testosterona la inhibe. La GnRH es la que la estimula.

Diferencia clave en la mujer: aunque la LH estimula al corpus luteum a secretar testosterona, en circunstancias normales son el estradiol y la progesterona —no la testosterona— los principales inhibidores de la secreción de LH.

En resumen: GnRH (pulsátil, +) → LH (pulsos c/2h, pico 8 am) → testosterona; la testosterona retroalimenta negativamente sobre LH.

---

4. Transporte plasmático de la testosterona

La distribución de la testosterona circulante es uno de los datos numéricos más preguntados:

Mnemónico: "SHBG agarra fuerte el 40, la albúmina suelta el 60, y solo el 2 anda libre." La fracción libre (~2%) es la biológicamente más activa.

Conexión clínica (cruza con §6 senescencia): con la edad, la SHBG aumenta, lo que significa que la testosterona libre cae más rápido que la total. A los 80 años la total es ~80% de la de los 20 años, pero la libre es solo ~40%.

En resumen: 40% SHBG / 60% albúmina / 2% libre y activa.

---

5. Metabolismo: metabolitos activos e inactivos

Las dos enzimas activadoras

5α-reductasa — convierte testosterona → dihidrotestosterona (DHT).

• La DHT se une al AR con mayor afinidad que la testosterona y activa la transcripción más eficientemente (de ahí que sea un andrógeno "más potente").
• Dos isoformas:

Aromatasa (CYP19) — convierte testosterona → estradiol.

• Representa ~85% del estradiol circulante en el hombre; el resto lo secreta directamente el testículo.

Metabolitos inactivos

El metabolismo hepático convierte la testosterona en compuestos biológicamente inactivos: androsterona y etiocolanolona. La DHT, a su vez, se metaboliza a androsterona, androstanediona y androstanediol.

Error frecuente: no confundir androsterona (metabolito inactivo) con androstenediona (precursor débil, pero distinto) ni con androstanediol (metabolito de DHT). El examen juega con la similitud de los nombres.

En resumen: 5α-reductasa → DHT (potente, tipo II en próstata); aromatasa → estradiol (85% del E2 masculino); hepático → androsterona + etiocolanolona (inactivos).

---

6. Mecanismo molecular del receptor de andrógenos (AR)

Este es uno de los mecanismos de acción de alto rendimiento del capítulo.

El AR es un receptor nuclear de la superfamilia NR3A. Tiene tres dominios:

1. Amino-terminal: contiene la repetición de poliglutamina de longitud variable (exclusiva del AR).
2. Unión al ADN: dos dedos de zinc.
3. Carboxi-terminal: unión al ligando.

Secuencia de activación

En ausencia de ligando, el AR está en el citoplasma unido a una proteína de choque térmico. Al unir testosterona o DHT: se disocia → dimeriza → transloca al núcleo → une elementos de respuesta androgénica → recluta coactivadores → modula transcripción. No actúa por proteínas G ni canales iónicos: es un mecanismo transcripcional, por tanto más lento.

Longitud de la poliglutamina y patología

• Una repetición más corta de poliglutamina → mayor actividad del receptor.
• La expansión de la repetición CAG (que codifica glutamina) en el extremo amino causa la enfermedad de Kennedy (atrofia muscular espinal y bulbar): resistencia androgénica leve que se manifiesta por ginecomastia y atrofia progresiva de la motoneurona.

Resistencia androgénica por mutaciones del AR (espectro fenotípico)

Cáncer de próstata andrógeno-independiente

El AR sigue expresándose y señalizando incluso cuando el cáncer deja de responder a la privación de andrógenos. La señalización independiente del ligando puede deberse a mutaciones del gen AR o a cambios en proteínas correguladoras. Aquí entra la abiraterona (inhibidor de la síntesis de andrógenos suprarrenales) — ver §11.

En resumen: AR nuclear (NR3A); ligando → disocia HSP → dimeriza → núcleo → transcripción. CAG largo = Kennedy; poliglutamina corta = más actividad.

---

7. Efectos mediados por el receptor de estrógenos (vía estradiol)

Ciertos efectos "androgénicos" en realidad requieren conversión a estradiol (vía CYP19/aromatasa → receptor de estrógeno).

Deficiencia de aromatasa o de receptor de estrógeno

En hombres raros con déficit de CYP19 o del receptor de estrógeno:

• Las epífisis NO se fusionan → los huesos largos crecen indefinidamente.
• Son osteoporóticos.

Diferencia diagnóstica crucial: la administración de estradiol corrige las anomalías óseas en el déficit de aromatasa (porque el receptor está intacto), pero NO en el defecto del receptor de estrógeno (porque no hay receptor que responda). Esto es exactamente la pregunta de verdadero/falso 87.

El experimento de Finkelstein et al. (2013)

Supresión con análogo de GnRH + reemplazo de testosterona ± anastrozol (inhibidor de CYP19) demostró qué efectos dependen del estradiol:

Error frecuente (pregunta de tipo "excepto" 67): de las opciones, "aumento de masa y fuerza musculares" es la que NO requiere estradiol. Las demás (libido, ↓grasa, fusión epifisaria) sí.

En resumen: Estradiol media cierre epifisario, densidad ósea, libido y ↓grasa; la masa muscular es androgénica directa.

---

8. Efectos de los andrógenos a lo largo de la vida

Curva de testosterona sérica (cronología de alto rendimiento)

Error frecuente (preguntas 14 y 81): distinguir el estímulo según el momento. Primer trimestre = hCG placentaria; nacimiento y pico de 2–3 meses = LH de la hipófisis fetal. El pico neonatal alcanza ~250 ng/dL.

Embriología (gestación)

• A la ~8ª semana, los testículos fetales (estimulados por hCG) secretan testosterona.
• La testosterona directa estimula los conductos de Wolff → epidídimo, conducto deferente, vesículas seminales.
• La DHT (testosterona convertida por 5α-reductasa) → genitales externos masculinos.
• El aumento de testosterona al final de la gestación → mayor crecimiento fálico.

Pubertad

Comienza en promedio a los 12 años: ↑ GnRH → ↑ FSH y LH.

• LH → células de Leydig → ↑ testosterona.
• FSH → células de Sertoli → desarrollo de túbulos seminíferos → espermatozoides maduros.

Cambios puberales (todos mediados por testosterona):

Error frecuente (pregunta de tipo "excepto" 72): la testosterona DISMINUYE la grasa subcutánea. "Aumento de grasa subcutánea" es la excepción (lo falso).

Adultez y senescencia

• Adultez: aparece gradualmente la calvicie de patrón masculino (sienes/vértice), la HPB y el riesgo de cáncer de próstata.
• Senescencia: ↓ testosterona + ↑ SHBG. La privación androgénica conduce a resistencia a insulina, obesidad troncular y lípidos anormales (como se ve en cáncer de próstata tratado).

En resumen: hCG (1er trim.) → LH fetal (nacimiento/2–3 m, 250 ng/dL) → meseta <50 → pubertad a los 12 → adulto 300–800. Wolff = testosterona; externos = DHT.

---

9. Consecuencias de la deficiencia de andrógenos

El efecto depende del momento en que ocurre el déficit. Esta es una matriz de razonamiento clínico clave.

Punto fino embriológico: müllerianos

Error frecuente (pregunta de verdadero/falso 65): aunque falte testosterona, los conductos müllerianos NO se diferencian en genitales femeninos mientras los testículos estén presentes y secreten sustancia inhibidora mülleriana (MIS). La regresión mülleriana depende de la MIS (de las células de Sertoli), no de la testosterona.

Déficit de 5α-reductasa vs. insensibilidad a andrógenos (diagnóstico diferencial)

Caso clínico 76: varón 46,XY, genitales internos normales + virilización externa incompleta + testosterona normal = déficit de 5α-reductasa (la DHT, no la testosterona, faltó para los externos).

Cronología de regresión en el adulto castrado

Pregunta 40: lo primero en caer es libido y energía (1–2 semanas).

En resumen: Momento del déficit = fenotipo. Fetal completo → femenino; pubertad → eunucoide; adulto → primero cae libido/energía.

---

10. Preparaciones terapéuticas de andrógenos

Problema central: la testosterona oral nativa es ineficaz por catabolismo hepático rápido (primer paso). Todas las preparaciones buscan eludir el primer paso hepático.

Comparativa de preparaciones

Andrógenos 17α-alquilados (mecanismo y toxicidad)

• Mecanismo: el grupo alquilo en posición 17α retrasa el catabolismo hepático → activos por vía oral.
• Son menos androgénicos que la testosterona nativa.
• Hepatotoxicidad (colestasis, raramente peliosis hepática —quistes hepáticos llenos de sangre—, excepcionalmente carcinoma hepatocelular): son los únicos andrógenos que la causan.
• En dosis altas: ↓ HDL y ↑ LDL.
• Ejemplos: metiltestosterona, oxandrolona, estanozolol, fluoximesterona, danazol.

Error frecuente (pregunta de tipo "excepto" 69): el enantato de testosterona es un éster (IM en aceite), NO un 17α-alquilado. Es el distractor clásico.

Contraste de toxicidad: la testosterona nativa transdérmica, a dosis no excesivas, no tiene efectos secundarios (no produce nada que la testosterona endógena no haga). La hepatotoxicidad y la alteración lipídica son privativas de los 17α-alquilados.

Andrógenos no aromatizables y ginecomastia

Error frecuente (pregunta de verdadero/falso 64 y de tipo "excepto" 23): la DHT no causa ginecomastia ni en dosis altas porque su anillo A está modificado y no puede aromatizarse. Los andrógenos aromatizables (testosterona) sí la causan en dosis altas.

SARMs

Los moduladores selectivos del receptor androgénico (no esteroideos) buscarían efectos deseados en músculo/hueso sin efectos en próstata, pero ninguno ha resultado efectivo todavía en humanos.

En resumen: Eludir el primer paso = ésteres IM, 17α-alquilados orales (hepatotóxicos, ↓HDL↑LDL), transdérmicos, undecanoato linfático. Enantato = éster, no alquilado.

---

11. Usos terapéuticos de los andrógenos

Indicaciones

Monitoreo del tratamiento

Pregunta 25 (alto rendimiento): el aspecto más importante del monitoreo de eficacia es medir la testosterona sérica (el objetivo es imitar el nivel normal). Con geles es constante; con ésteres se mide a mitad de camino entre dosis. Si hay enfermedad testicular (LH elevada), la normalización de LH a los 2 meses también ayuda.

Monitoreo de toxicidad:

• Dosis excesiva → eritrocitosis y, excepcionalmente, retención de sal/agua con edema incluso sin predisposición (pregunta 86).

• 40 años → vigilar HPB y cáncer de próstata.

• 17α-alquilados → hepatotoxicidad y ↓HDL.

Pubertad anticipada (caso clínico 80): la testosterona acelera la maduración epifisaria → tras crecer, cierra epífisis y detiene el crecimiento lineal. En niño bajo por déficit de GH, tratar primero con GH antes de la testosterona, para no comprometer la talla final.

Dopaje deportivo

• Estudios (Bhasin 1996, 2001): efecto dependiente de la dosis sobre la fuerza, sinérgico con el ejercicio.
• Androstenediona oral (King 1999): no aumentó fuerza ni testosterona sérica media.
• Androstenediona y DHEA ganaron popularidad por tratarse como suplementos nutricionales no regulados.
• THG (tetrahidrogestrinona): andrógeno potente diseñado para evadir la detección por estructura novedosa y catabolismo rápido.

Detección de testosterona exógena:

En resumen: Mejor indicación = hipogonadismo masculino; monitoreo = testosterona sérica. Dopaje: THG evade detección; androstenediona es inútil; T/E y ¹³C/¹²C detectan.

---

12. Antiandrógenos

Se clasifican en inhibidores de la secreción e inhibidores de la acción.

Inhibidores de la secreción

• Análogos de GnRH (leuprolida, goserelina, triptorelina, histrelina): administrados de forma continua, regulan negativamente (desensibilizan) el receptor de GnRH → ↓ LH → hipogonadismo profundo. Uso en cáncer de próstata.
• Ketoconazol (imidazol): inhibe CYP → bloquea síntesis esteroidea (testosterona y cortisol); poco usado por hepatotoxicidad e insuficiencia suprarrenal.

Inhibidores de la acción

Error frecuente (pregunta de tipo "excepto" 73): la leuprolida NO inhibe la acción de los andrógenos; inhibe su secreción (análogo de GnRH). Flutamida, bicalutamida y finasterida sí actúan sobre la acción.

Por qué los antagonistas del AR fallan solos (pregunta 47): al bloquear el AR, se interrumpe la retroalimentación negativa → ↑ LH → ↑ testosterona sérica, que compite por el receptor. Por eso se combinan con análogos de GnRH (que además suprimen la testosterona testicular, y el antagonista bloquea la suprarrenal).

Caso clínico 78: cáncer de próstata metastásico con análogo de GnRH → añadir bicalutamida para bloquear los andrógenos suprarrenales que el análogo no suprime.

Cáncer resistente: abiraterona (inhibidor de la síntesis de andrógenos suprarrenales) en cáncer resistente a privación estándar.

En resumen: GnRH análogos/ketoconazol = secreción; antagonistas AR + finasterida/dutasterida + espironolactona/ciproterona = acción. Leuprolida = secreción (trampa de tipo "excepto").

---

13. Tratamiento farmacológico de la disfunción eréctil

Fisiología de la erección (mecanismo de alto rendimiento)

• Iniciador: estimulación NANC (no adrenérgica/no colinérgica) → libera óxido nítrico (NO) de neuronas y endotelio.
• NO → activa guanilil ciclasa soluble (sGC) → GTP a cGMP.
• cGMP → activa PKG → fosforilación → ↓ Ca²⁺ intracelular → relajación del músculo liso → congestión de cuerpos cavernosos con sangre. La sangre acumulada comprime las venas contra la túnica albugínea, manteniendo la erección.
• PDE5 degrada el cGMP → es la diana farmacológica.

Inhibidores de PDE5: mecanismo

Los inhibidores de PDE5 (sildenafil, vardenafil, tadalafil, avanafil) compiten por el sitio de hidrólisis del cGMP en la PDE5, retardando la degradación del cGMP y prolongando la señalización NO–sGC–cGMP–PKG. No aumentan la síntesis de NO (eso lo haría un activador directo de sGC como el riociguat).

Comparativa farmacocinética

Mnemónicos clave: Tadalafil = el "de fin de semana" (t½ 17.5 h, duración 36 h, la más larga). Avanafil = el más rápido (inicio 15–30 min). Sildenafil y vardenafil = los que tiñen la visión de azul-verdoso (inhiben PDE6).

Detalles clínicos críticos

• Eliminación: CYP3A4 hepático (sildenafil además ~20% CYP2C9).
  • Inhibidores de CYP3A (inhibidores de proteasa, eritromicina, cimetidina) → ↑ niveles.
  • Inductores de CYP3A (bosentán) → ↓ niveles sustancialmente (pregunta 85).
• Efecto visual (azul-verdoso): inhibición de PDE6 retiniana (fototransducción) — solo sildenafil/vardenafil.
• Efectos adversos comunes: cefalea, enrojecimiento/sofocos, dispepsia, congestión nasal, mareos, dolor de espalda.

  • Error frecuente (pregunta de tipo "excepto" 70): la bradicardia severa NO es típica de esta clase.

• Contraindicación absoluta: uso concomitante de nitratos (potencian la vía cGMP → hipotensión peligrosa). También precaución con α-bloqueantes.

  • Caso clínico 77: anginoso con nitroglicerina → PDE5 contraindicados.

• Priapismo: erección > 4 horas; riesgo de daño isquémico del músculo liso cavernoso → urgencia médica.
• Indicación adicional: hipertensión arterial pulmonar (sildenafil, tadalafil).

Terapias en desarrollo

En resumen: NANC → NO → sGC → cGMP → PKG → ↓Ca²⁺ → relajación. PDE5 degrada cGMP; los inhibidores la bloquean. CYP3A4; nitratos contraindicados; tadalafil el más largo, avanafil el más rápido, sildenafil/vardenafil tiñen la visión.

---

Resúmenes finales de alto rendimiento

Números que debes memorizar

Mnemónicos consolidados

• "Testosterona-Tubos (Wolff); DHT-aFuera (genitales externos)."
• "DHT entra Fuerte (mayor afinidad) pero no se Aromatiza (no ginecomastia)."
• "17α-Alquilado = hÍgado dAÑado (hepatotoxicidad) + lÍpidos malos (↓HDL ↑LDL)."
• "Leuprolida Llega arriba (secreción/GnRH), no a la acción."
• "Tadalafil Tarda (más largo); Avanafil Acelera (más rápido); Sildenafil/Vardenafil Ven azul (PDE6)."
• "Nitratos + PDE5 = Naufragio de presión arterial."

---

Preguntas de autoevaluación (más allá del quiz)

1. Un paciente con cáncer de próstata recibe solo flutamida y su testosterona sérica sube. Explica el mecanismo de retroalimentación y cuál sería la combinación terapéutica correcta.
2. ¿Por qué un déficit de aromatasa responde a estradiol exógeno pero un defecto del receptor de estrógeno no? Relaciónalo con el cierre epifisario.
3. Diferencia farmacológica entre androsterona, androstenediona y androstanediol — ¿cuál es inactivo, cuál es precursor y cuál deriva de la DHT?
4. Un atleta tiene una relación T/E normal pese a usar testosterona exógena. ¿Qué polimorfismo enzimático lo explica y qué método alternativo lo detectaría?
5. ¿Por qué un niño con déficit de GH e hipogonadismo debe recibir GH antes que testosterona? Razona en términos de epífisis.
6. Construye el diagnóstico diferencial entre déficit de 5α-reductasa, insensibilidad completa a andrógenos y déficit de LH usando: genitales internos, genitales externos y nivel de testosterona.
7. ¿Por qué el undecanoato oral evita el primer paso pero el enantato debe darse IM? Relaciónalo con la vía linfática vs. portal.

Nota educativa: este material es de estudio y no sustituye el criterio clínico profesional ni las guías de dosificación vigentes.