Fisiología de la corteza suprarrenal: la base de toda la farmacología
La farmacología de los esteroides suprarrenales no puede entenderse sin la fisiología, porque cada fármaco actúa en una etapa distinta del ciclo de producción de los esteroides. Esta es la premisa central de toda la clase: agonistas y antagonistas se ubican en puntos específicos de la esteroidogénesis o del eje regulador, y conocer esa ubicación es lo que permite predecir efectos terapéuticos y adversos.
La glándula suprarrenal: anatomía funcional
Las glándulas suprarrenales son dos pequeñas estructuras de aproximadamente 1 a 3 cm situadas por encima y a cada lado de los riñones. Se dividen en:
- Médula (interna): producción de catecolaminas (epinefrina y norepinefrina). No es el enfoque de esta clase.
- Corteza (externa): sintetiza esteroides esenciales para las respuestas adaptativas a la lesión (glucocorticoides), el equilibrio mineral (mineralocorticoides) y funciones androgénicas (andrógenos suprarrenales).
La corteza se subdivide en tres zonas histológicas, cada una con su perfil enzimático y hormonal propio.
| Zona | Posición | Hormona principal | Clase |
|---|---|---|---|
| Glomerular | Más externa | Aldosterona | Mineralocorticoide |
| Fascicular | Media | Cortisol | Glucocorticoide |
| Reticular | Más interna | DHEA / androstenediona | Andrógenos (sexoesteroides) |
La nemotecnia de la clase: GO FIND REX – MAKE GOOD SEX.
- GO = Glomerular Mineralocorticoides
- FIND = Fascicular Glucocorticoides
- REX = Reticular Sexoesteroides (andrógenos)
Distinción terminológica crítica que suele confundirse: el término corticoesteroide agrupa SOLO glucocorticoides + mineralocorticoides (cortisol y aldosterona). Los esteroides sexuales NO entran en la definición de corticoesteroide, aunque también provengan de la corteza. Cuando se dice "se le pusieron corticoesteroides a un paciente", se refiere a gluco y/o mineralocorticoides.
Funciones por zona
Zona glomerular — el guardián del líquido. Produce aldosterona. Mecanismo fisiológico: induce la reabsorción de sodio (Na⁺) y facilita la salida de potasio (K⁺). Impacto sistémico: mantiene la presión arterial estabilizando el volumen de líquidos del organismo.
Zona fascicular — el gestor del estrés y el metabolismo. Produce cortisol, la hormona del estrés y del metabolismo. Promueve producción de glucosa, lipólisis y lipogénesis; interviene en el crecimiento, ayuda a la formación de proteínas estructurales y facilita la fijación de calcio al hueso. Muchos de sus efectos siguen en estudio.
Zona reticular — soporte androgénico. Produce los andrógenos deshidroepiandrosterona (DHEA) y androstenediona. Solo una pequeña parte (aproximadamente 25%) de los andrógenos se produce aquí; el grueso (≈75%) se sintetiza en el testículo. Tumores u otros trastornos de esta zona pueden producir exceso de andrógenos con virilización (exceso de pelo, exceso de sebo, acné).
La ACTH y el procesamiento de POMC
La corticotropina (ACTH) es secretada por las células corticotropas de la adenohipófisis, que constituyen casi el 20% de las células de la adenohipófisis. La adenohipófisis se ubica en la silla turca.
Todas las hormonas provienen de un precursor. El precursor de la ACTH es la proopiomelanocortina (POMC), una proteína de origen proteico (muchos aminoácidos unidos) que debe escindirse para generar péptidos funcionales. La ACTH del ser humano es un péptido de 39 aminoácidos.
De la escisión de POMC (mediada por las enzimas PCSK) salen, además de la ACTH:
- Hormona estimulante de los melanocitos (MSH)
- Lipotropina
- Endorfinas
Por qué importa que estos péptidos se liberen en conjunto: en la insuficiencia suprarrenal primaria (Addison), las concentraciones persistentemente elevadas de ACTH (y de MSH derivada del mismo precursor) producen la hiperpigmentación oscura de la piel característica. Es el dato clínico clave de Addison y se explica por la MSH que acompaña a la ACTH.
Mecanismo de acción de la ACTH
La ACTH estimula la síntesis y la liberación de las hormonas suprarrenocorticales. Sin ACTH no se producen cortisol, aldosterona ni andrógenos, ya que es el principal estímulo que la hipófisis envía a la glándula.
La respuesta de las células corticales a la ACTH tiene dos fases temporales:
| Fase | Tiempo | Mecanismo |
|---|---|---|
| Aguda | Segundos a minutos | suministro de sustrato de colesterol a las enzimas esteroidógenas |
| Crónica | Horas a días | transcripción de las enzimas esteroidógenas |
Matiz fisiológico importante: aunque la ACTH estimula de forma aguda la producción de mineralocorticoides, la zona glomerular está regulada sobre todo por la angiotensina II y el K⁺ extracelular (eje renina-angiotensina-aldosterona) y sigue funcional aun sin hipófisis. Por eso se dice que la aldosterona tiene un origen mixto: parte por estímulo de ACTH, parte por el eje renina-angiotensina (hipotensión, hipovolemia, sangrado grave). Ante elevación persistente de ACTH, los mineralocorticoides suben y luego vuelven a la normalidad: fenómeno de escape de ACTH.
Esteroidogénesis: el colesterol como precursor común
Todas estas hormonas parten del mismo precursor: el colesterol. Bajo una serie de reacciones enzimáticas, el colesterol se convierte en pregnenolona (precursor común a las tres zonas) y de ahí se ramifican las vías hacia aldosterona, cortisol y andrógenos.
En estado de deficiencia de colesterol también se ven afectadas todas estas hormonas, porque sin sustrato no pueden producirse. El paso limitante real es la translocación del colesterol a la mitocondria por la proteína StAR, seguida de su conversión a pregnenolona por la CYP11A1.
El eje HPA y la retroalimentación negativa
Quizás el eje más importante de la endocrinología, porque sin esta glándula no se sobrevive. La regulación es por retroalimentación negativa:
- El hipotálamo libera CRH (hormona liberadora de corticotropina), estimulada por estrés, citocinas y ACh.
- La CRH le ordena a la adenohipófisis liberar ACTH.
- La ACTH viaja a la corteza suprarrenal y estimula la secreción de cortisol.
- El cortisol elevado envía señal negativa al hipotálamo y a la hipófisis para detener la producción (bloquea la transcripción del gen POMC y reduce CRH).
En un paciente sano esto mantiene el equilibrio. La pérdida de este freno causa hiperplasia suprarrenal y, cuando hay una alteración en cualquiera de los tres niveles, se pierde el ritmo de regulación y aparecen manifestaciones por exceso.
La arginina vasopresina (AVP) actúa como secretagogo débil por sí sola, pero potencia significativamente los efectos de la CRH (vía receptores V1b). A diferencia de la CRH, la AVP no aumenta la síntesis de ACTH de novo.
Ritmo circadiano del cortisol — base de la posología
El cortisol tiene un ritmo circadiano que la administración farmacológica debe imitar:
- A medianoche (durante el sueño): producción mínima.
- El cortisol empieza a subir a las 6 AM.
- Pico máximo a las 8–9 AM.
- Se mantiene alto hasta la 1–2 PM y luego baja.
Implicación farmacológica directa: los esteroides de sustitución deben administrarse por la mañana para imitar el pico fisiológico. Si el paciente lo toma a otra hora (cuando el cortisol fisiológico está bajo), el efecto no será igual y se altera más el eje.
¿Por qué se recomienda administrar la dosis de glucocorticoide preferentemente por la mañana?
Mecanismo de acción a nivel celular: receptores esteroideos
Las hormonas esteroides no son proteicas: provienen del colesterol, por lo que atraviesan directamente la membrana lipofílica y se unen a receptores intracelulares/nucleares. No necesitan receptor de membrana (a diferencia de las hormonas proteicas, que requieren receptores de membrana y chaperonas de transporte).
Existen dos genes de receptor de corticoesteroides: uno codifica el receptor de glucocorticoides (GR) y otro el receptor de mineralocorticoides (MR).
- El MR une aldosterona y cortisol (con afinidad alta para ambos).
- El GR une cortisol con afinidad menor; une aldosterona solo marginalmente.
- El GR interactúa con CLOCK/BMAL, factor de transcripción que regula el ritmo circadiano.
Los glucocorticoides ejercen dos tipos de efecto por dos vías diferentes una vez unidos al receptor en el núcleo:
| Mecanismo | Qué hace | Resultado clínico |
|---|---|---|
| Transactivación | Homodímeros de GR se unen al GRE; transcripción de ARNm y proteínas | Genes metabólicos (PEPCK, gluconeogénesis); responsable de muchos efectos adversos endocrinos/metabólicos |
| Transrepresión | Monómeros de GR secuestran factores proinflamatorios (NF-κB, AP-1); ARNm y proteínas | síntesis de citocinas (IL-2, IL-6), COX-2; principal mecanismo terapéutico antiinflamatorio |
Aviso clínico de la clase y del texto: ningún derivado actual separa eficazmente los efectos antiinflamatorios de los efectos metabólicos y de la supresión del eje HPA. Por eso todo glucocorticoide útil arrastra también toxicidad.
Resumen de la sección: la corteza suprarrenal usa el colesterol para fabricar, en tres zonas, aldosterona, cortisol y andrógenos; la ACTH (escindida de POMC junto con MSH) gobierna el proceso bajo retroalimentación negativa del eje HPA y un ritmo circadiano con pico matutino que la terapia debe imitar.
