Corticotropina (ACTH): naturaleza, origen y procesamiento

La corticotropina (ACTH, hormona adrenocorticotrópica) es un péptido de 39 aminoácidos secretado por las células corticotropas de la adenohipófisis, que constituyen casi el 20% de las células de esta glándula. No es un esteroide ni una glicoproteína, distinción importante porque su origen peptídico explica tanto su corta vida media como su mecanismo de acción a través de un receptor de membrana acoplado a proteína G.

La ACTH se sintetiza como parte de una proteína precursora mayor, la proopiomelanocortina (POMC). En la hipófisis, la POMC sufre división proteolítica en residuos dibásicos por dos endoproteasas de serina: la proproteína convertasa subtilisina/kexina 1/3 (PCSK1/3) y la 2 (PCSK2). Este procesamiento genera no solo ACTH, sino también otros péptidos biológicamente activos: endorfinas, lipotropinas y MSH (hormona estimulante de los melanocitos).

Error frecuente: confundir el origen de la aldosterona con el de los péptidos POMC. La aldosterona es un esteroide derivado del colesterol en la zona glomerular, NO un producto de la POMC. Los productos de la POMC son únicamente peptídicos: ACTH, MSH, endorfinas y lipotropinas.

Un matiz relevante es que la adenohipófisis solo expresa PCSK1/3, mientras que en otros sitios (porción intermedia, hipotálamo, piel) se expresan todas las enzimas de procesamiento. Esto explica por qué la α-MSH se genera principalmente fuera de la adenohipófisis.

Mnemotecnia POMC — recordar los productos con "A-M-E-L": ACTH, MSH, Endorfinas, Lipotropinas.

Resumen en una línea: la ACTH es un péptido de 39 aminoácidos derivado del procesamiento proteolítico de la POMC junto con MSH, endorfinas y lipotropinas.

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Receptores de melanocortina y acción de la ACTH

Las acciones de las melanocortinas derivadas de la POMC (ACTH y MSH) están mediadas por cinco subtipos de receptores de melanocortina (MC1R-MC5R), una subfamilia de receptores acoplados a proteína G (GPCR). La especificidad de cada subtipo es crucial.

La ACTH ejerce sus efectos en la corteza suprarrenal a través del MC2R. Aunque los primeros 13 aminoácidos de la ACTH son idénticos a los de la α-MSH, su afinidad por el MC1R es mucho menor que por el MC2R.

Matiz clínico importante: en estados patológicos donde la ACTH permanece persistentemente elevada (como la insuficiencia suprarrenal primaria / enfermedad de Addison), las altas concentraciones sostenidas permiten que la propia ACTH active el MC1R, provocando hiperpigmentación. Esto es un signo clínico clave: pigmentación de pliegues, mucosas y cicatrices. No ocurre en la insuficiencia suprarrenal secundaria, donde la ACTH está baja.

El antagonismo del MC5R es objeto de investigación para tratamientos de seborrea y acné vulgar.

Resumen en una línea: la ACTH actúa en la suprarrenal vía MC2R, pero su elevación crónica puede activar el MC1R y causar hiperpigmentación.

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Mecanismo de transducción de señal del MC2R

La unión de la ACTH al MC2R activa la vía Gs–adenilil ciclasa–AMP cíclico–PKA. El AMP cíclico es el segundo mensajero de la mayor parte de los efectos de la ACTH sobre la esteroidogénesis.

Contraste clave que se confunde: la vía Gs–AMPc–PKA es la del MC2R (ACTH). La vía Gq–PLC–IP₃–Ca²⁺ corresponde al receptor V1b de la AVP en las células corticotrofas, NO al MC2R. La CRH también usa la vía Gs–adenilil ciclasa–AMPc, pero en las corticotrofas hipofisarias.

Resumen en una línea: ACTH → MC2R → Gs → adenilil ciclasa → AMPc (segundo mensajero) → PKA → esteroidogénesis.

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Anatomía funcional de la corteza suprarrenal: las tres zonas

La corteza suprarrenal, histológica y funcionalmente, se separa en tres zonas que producen esteroides distintos bajo diferentes influencias reguladoras. La médula suprarrenal es una estructura aparte que produce catecolaminas.

Error de examen tipo "EXCEPTO": la zona medular NO es una zona de la corteza. Las tres zonas corticales son glomerular, fascicular y reticular. La médula es funcionalmente independiente (catecolaminas).

Mnemotecnia de zonas y productos — "GFR → Sal, Azúcar, Sexo": Glomerular = Sal (aldosterona/mineralocorticoide), Fascicular = Azúcar (cortisol/glucocorticoide), Reticular = Sexo (andrógenos/DHEA). "Cuanto más profundo, más dulce."

Las células de la zona glomerular tienen receptores tanto para ACTH como para angiotensina II y expresan la aldosterona sintasa (CYP11B2). Aunque la ACTH estimula de forma aguda los mineralocorticoides, esta zona sigue funcional incluso sin función hipofisaria. En la zona reticular, la CYP17A1 lleva a cabo una reacción adicional de C17-20 liasa que convierte los corticoesteroides C21 en precursores de andrógenos C19.

En ausencia de ACTH (p. ej., hipopituitarismo), las zonas fascicular y reticular se atrofian; las elevaciones persistentes de ACTH causan hipertrofia e hiperplasia (máxima en los trastornos congénitos de la esteroidogénesis).

Resumen en una línea: glomerular→aldosterona (Ang II/K⁺), fascicular→cortisol (ACTH), reticular→DHEA; la médula no es cortical.

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Esteroidogénesis: enzimas, paso limitante y biosíntesis

Todas las hormonas esteroides suprarrenales derivan del mismo precursor, el colesterol, mediante un conjunto de enzimas del citocromo P450 (CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17A1, CYP21A2) y la deshidrogenasa 3β-HSD.

El paso que limita la producción de hormonas esteroides es la translocación del colesterol a través de las membranas mitocondriales por la proteína reguladora aguda de esteroides (StAR). A continuación, el colesterol se convierte en pregnenolona mediante la CYP11A1 (enzima de división de la cadena lateral), que constituye el primer paso enzimático de la biosíntesis.

Distinción crítica que se confunde: el paso limitante es la translocación del colesterol por StAR (mover el sustrato a la mitocondria). El primer paso enzimático es la conversión de colesterol a pregnenolona por CYP11A1. Son cosas distintas: uno es transporte de sustrato, el otro es la primera reacción catalítica.

Fuentes de colesterol que la corteza utiliza: colesterol circulante, ésteres captados por receptores de LDL y HDL, colesterol liberado de reservas por la colesterol esterasa, y biosíntesis de novo.

Resumen en una línea: StAR (transporte de colesterol) limita la esteroidogénesis; CYP11A1 cataliza el primer paso (colesterol → pregnenolona).

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Dinámica de respuesta a la ACTH: fases aguda y crónica

Las hormonas esteroides son hidrófobas y no pueden almacenarse, por lo que requieren biosíntesis de novo continua. La respuesta de las células suprarrenocorticales a la ACTH tiene dos fases temporales:

• Fase aguda (segundos a minutos): refleja en gran medida un aumento del suministro de sustrato de colesterol a las enzimas esteroidógenas (acción rápida sobre StAR).
• Fase crónica (horas a días): resulta del aumento de la transcripción de las enzimas esteroidógenas.

Un regulador transcripcional clave es el receptor nuclear NR5A1 (factor esteroidógeno 1, SF-1), necesario para el desarrollo de la corteza suprarrenal y para la expresión de la mayor parte de las enzimas esteroidógenas.

Error frecuente: confundir SF-1/NR5A1 (inductor positivo de enzimas esteroidógenas) con NF-κB o AP-1, que son factores proinflamatorios reprimidos por los glucocorticoides. SF-1 construye la maquinaria de síntesis; NF-κB/AP-1 son blancos de represión antiinflamatoria.

Resumen en una línea: la ACTH actúa rápido aportando colesterol (fase aguda) y lento aumentando la transcripción enzimática vía NR5A1 (fase crónica).

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Regulación de la secreción de ACTH: el eje HPA

La tasa de secreción de glucocorticoides depende de las fluctuaciones de ACTH liberada por las corticotrofas, reguladas por dos hormonas hipotalámicas: la CRH (hormona liberadora de corticotropina) y la AVP (arginina vasopresina), liberadas en la red de venas portales que drenan la adenohipófisis.

Hormona liberadora de corticotropina (CRH)

La CRH se une a receptores de membrana de las corticotrofas y activa la vía Gs–adenilil ciclasa–AMP cíclico, estimulando tanto la biosíntesis como la secreción de ACTH.

Arginina vasopresina (AVP)

Por sí misma, la AVP es un secretagogo débil de ACTH, pero potencia significativamente los efectos de la CRH. Se une a los receptores V1b y activa la vía Gq–PLC–IP₃–Ca²⁺.

Diferencia clave CRH vs AVP: la CRH aumenta la síntesis de novo de ACTH; la AVP NO aumenta la síntesis de novo, solo potencia la liberación. Además usan vías de señalización distintas (CRH: Gs-AMPc; AVP: Gq-PLC).

Los tres modos de regulación fisiológica del eje HPA

1. Ritmo diurno en la esteroidogénesis basal.
2. Retroalimentación negativa por los corticoesteroides.
3. Aumento marcado de la esteroidogénesis en respuesta a la agresión fisiológica.

Resumen en una línea: CRH (sintetiza + libera ACTH) y AVP (solo potencia liberación vía V1b) regulan las corticotrofas, integrando el eje HPA.

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Ritmo diurno y respuesta a la lesión

El ritmo diurno está determinado por relojes circadianos en el núcleo supraquiasmático hipotalámico y en la propia glándula suprarrenal, en respuesta a los ciclos sueño-vigilia. Las concentraciones de ACTH alcanzan su máximo en las primeras horas de la mañana, de modo que los glucocorticoides circulantes alcanzan su punto máximo alrededor de las 8 AM, con los valores más bajos varias horas después del inicio del sueño.

Aplicación práctica: este ritmo justifica administrar el reemplazo de glucocorticoides con dos tercios de la dosis por la mañana y un tercio por la tarde, imitando el patrón fisiológico. También explica por qué la prueba de supresión nocturna con dexametasona se mide a las 8 AM.

La aldosterona también presenta variación diurna y secreción episódica, con concentraciones máximas en las primeras horas de la mañana.

Respuesta a la lesión

Las lesiones (traumatismos, hemorragias, infecciones graves, cirugía extensa, hipoglucemia, frío, dolor, miedo) superan la retroalimentación negativa del eje HPA, elevando marcadamente los corticoesteroides, lo cual es vital para mantener la homeostasis.

Resumen en una línea: el cortisol alcanza su pico ~8 AM por ritmo circadiano; el estrés/lesión anula la retroalimentación negativa y eleva los corticoesteroides.

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Retroalimentación negativa de los glucocorticoides

La retroalimentación ocurre en el hipotálamo y la hipófisis, con efectos rápidos (segundos-minutos) y tardíos (horas, vía transcripción génica).

En el hipotálamo

Los glucocorticoides inhiben la secreción de CRH por efectos directos sobre las neuronas de CRH (disminuyen el mRNA y la liberación de CRH). Hay efectos indirectos mediados por GR y MR en neuronas del hipocampo.

En la hipófisis (dos mecanismos del GR)

• Respuesta rápida: inhibición de la capacidad de respuesta de las corticotrofas a la CRH.
• Respuesta tardía: supresión de la expresión del gen de la POMC (el GR se une directamente a secuencias de DNA que ocluyen la maquinaria transcripcional basal).

Papel diferencial de MR y GR en el SNC

Debido a la mayor afinidad intrínseca del MR por el cortisol (en comparación con el GR), durante periodos de bajas concentraciones de cortisol el receptor predominantemente ocupado en el SNC (en células sin 11β-HSD2, como el hipocampo) es el MR. Cuando el cortisol sube, los MR se saturan y aumenta la ocupación de los GR. La inhibición por retroalimentación ocurre predominantemente a través de los GR.

Error frecuente: asumir que el GR es siempre el receptor dominante. A bajas concentraciones de cortisol domina el MR (mayor afinidad). El GR entra en juego cuando el cortisol sube y satura los MR. Ambos controlan la actividad basal, pero la retroalimentación negativa es predominantemente vía GR.

Resumen en una línea: los glucocorticoides frenan el eje HPA inhibiendo la respuesta a CRH (rápido) y suprimiendo POMC (tardío) vía GR; el MR domina a baja concentración de cortisol.

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Usos diagnósticos y terapéuticos de la ACTH y la CRH

Espasmos infantiles

El tratamiento principal de los espasmos infantiles (raro trastorno epiléptico de la infancia temprana) es la ACTH. Esta es la excepción notable donde se prefiere ACTH sobre los corticoesteroides. El mecanismo no se conoce del todo; puede implicar efectos independientes de los corticoesteroides suprarrenales (supresión de CRH en el SNC), ya que la ACTH controla los espasmos incluso en pacientes con supresión suprarrenal.

Concepto general que contextualiza esto: salvo en los espasmos infantiles, casi todos los efectos terapéuticos probados de la ACTH pueden lograrse con corticoesteroides, que además son más predecibles y convenientes.

Cosintropina (uso diagnóstico)

La cosintropina es un péptido sintético que corresponde a los residuos 1 a 24 de la ACTH humana. A la dosis suprafisiológica de 0.25 mg estimula al máximo la esteroidogénesis. Un aumento del cortisol por encima de 18-20 mcg/100 mL indica respuesta normal. Es menos antigénica que la ACTH natural. También se usa en el muestreo venoso suprarrenal para distinguir secreción unilateral vs bilateral de aldosterona.

V/F que se confunde: la cosintropina es MENOS antigénica que la ACTH natural, no más. Su naturaleza truncada y sintética reduce su antigenicidad.

CRH (corticorrelina)

La CRH ovina se usa raramente en la prueba de estimulación con CRH para diferenciar fuentes hipofisarias vs ectópicas de ACTH (sobre todo durante el muestreo del seno petroso inferior).

Farmacocinética de la ACTH

La ACTH se absorbe bien por vía parenteral pero desaparece rápido de la circulación: la t½ plasmática es de unos 15 minutos, debido sobre todo a la rápida hidrólisis enzimática.

Resumen en una línea: ACTH es el tratamiento principal de los espasmos infantiles; la cosintropina (ACTH 1-24, t½ ~15 min, poco antigénica) evalúa la integridad del eje HPA.

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Esteroides suprarrenocorticales: clases, transporte e interconversión

La corteza sintetiza dos clases de esteroides:

• Corticoesteroides (glucocorticoides y mineralocorticoides): estructura de pregnano de 21 carbonos (C21).
• Andrógenos: estructura de androstano de 19 carbonos (C19).

En humanos, el cortisol es el principal glucocorticoide fisiológico y la aldosterona el principal mineralocorticoide fisiológico. Intermediarios como la corticosterona y la desoxicorticosterona tienen actividad importante, pero su influencia normal es limitada por sus bajas concentraciones (relevantes solo si se elevan por defectos enzimáticos o inhibición farmacológica).

Transporte plasmático

La CBG (globulina transportadora de corticoesteroides) es una globulina α secretada por el hígado con constante de disociación ~1 nM. Solo la fracción libre es activa. A altas concentraciones se satura la CBG y aumenta la fracción libre.

V/F que se confunde: la aldosterona NO circula principalmente unida a la CBG; circula sobre todo en forma libre. Solo el cortisol está mayoritariamente unido (>95%). La CBG tiene baja afinidad por la aldosterona.

Matiz del embarazo: los estrógenos inducen la producción de CBG, elevando el cortisol total varias veces con solo pequeños aumentos del cortisol libre. Lo mismo ocurre con anticonceptivos con estrógenos. Esto puede comprometer pruebas diagnósticas.

Resumen en una línea: corticoesteroides son C21 (pregnano), andrógenos C19 (androstano); el cortisol viaja >95% unido a CBG, la aldosterona libre.

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Interconversión cortisol-cortisona: las 11β-HSD

La 11β-HSD2 convierte el cortisol activo en cortisona inactiva (forma 11-ceto), sobre todo en el riñón, lo que protege al receptor de mineralocorticoides del cortisol y permite que la aldosterona lo active selectivamente. La 11β-HSD1 hace lo inverso, reactivando cortisona a cortisol predominantemente en el hígado.

La cortisona puede considerarse una reserva circulante inactiva de cortisol (proporción cortisona:cortisol normal ~1:4).

Aplicación a profármacos: los esteroides con grupo 11-ceto (cortisona, prednisona) son inactivos y requieren reducción a su derivado 11β-hidróxido por la 11β-HSD1 hepática para ser activos. Por ello, en insuficiencia hepática grave se prefiere usar fármacos ya activos (hidrocortisona o prednisolona) en lugar de cortisona o prednisona.

Síndrome de exceso aparente de mineralocorticoides (SEAM)

En ausencia de 11β-HSD2 (enfermedad hereditaria), el cortisol no se inactiva y activa inapropiadamente el MR, causando hipopotasemia grave e hipertensión. Un estado agudo similar ocurre cuando el ácido glicirrícico del regaliz inhibe la 11β-HSD2.

Conexión transversal: la coexpresión de 11β-HSD2 explica por qué tejidos como riñón, colon y glándulas salivales responden selectivamente a la aldosterona pese a niveles de cortisol mucho mayores. En tejidos sin 11β-HSD2 (corazón, hipocampo, vasos), el MR responde al cortisol.

Resumen en una línea: 11β-HSD2 inactiva cortisol a cortisona (riñón, protege MR); 11β-HSD1 reactiva cortisona a cortisol (hígado, activa prednisona/cortisona).

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Andrógenos suprarrenales: DHEA y DHEAS

La corteza produce esteroides C19, principalmente DHEA y, en menor medida, androstenediona. La DHEA tiene potencia androgénica limitada pero es el principal precursor de los esteroides sexuales. La mayor parte se secreta como DHEAS (sulfato), cuyas concentraciones circulantes son más de 100 veces superiores a las de DHEA (la DHEAS se une más estrechamente a la albúmina).

Las concentraciones aumentan en la infancia, alcanzan su máximo en la tercera década y declinan después, reflejando el tamaño de la zona reticular. Funcionalmente, los andrógenos suprarrenales estimulan la pubarquia y son la fuente de más de la mitad de la testosterona en mujeres.

V/F que se confunde: los pacientes con insuficiencia suprarrenal NO requieren reemplazo de andrógenos para sobrevivir; estas hormonas no son esenciales para la vida. La DHEA se vende sin receta por supuestos beneficios, pero los estudios de su adición al reemplazo estándar no han sido concluyentes.

Resumen en una línea: DHEA/DHEAS son precursores androgénicos C19 (DHEAS >100× DHEA), no esenciales para la supervivencia.

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Mecanismos de acción de los corticoesteroides

Los corticoesteroides ejercen sus efectos sobre todo provocando cambios positivos y negativos en la transcripción de genes, mediados por dos receptores nucleares de la superfamilia regulada por ligando:

• GR (receptor de glucocorticoides, NR3C1)
• MR (receptor de mineralocorticoides, NR3C2)

Ambos comparten una arquitectura: dominio amino terminal (NTD/AF-1), dominio central de unión al DNA (DBD) y dominio carboxilo terminal de unión al ligando (LBD).

Localización y activación

En estado inactivo, el GR y el MR residen en el citoplasma, formando complejos con chaperonas moleculares (Hsp90, Hsp70) que los mantienen competentes para unir ligando. La unión del esteroide al LBD provoca cambio conformacional, activación y translocación al núcleo.

Matiz temporal: dado el proceso de transcripción y traducción, muchos efectos no son inmediatos y se manifiestan tras varias horas. Sin embargo, existen efectos rápidos no genómicos en los que se ha implicado al GR y al MR.

Resumen en una línea: los corticoesteroides regulan la transcripción vía GR y MR nucleares, que pasan del citoplasma (con chaperonas) al núcleo tras unir el ligando.

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Regulación génica por el GR: transactivación y represión

En los sitios positivos, los homodímeros del GR se unen directamente a los GRE y reclutan correguladores que potencian la transcripción (alterando la cromatina o contactando la RNA polimerasa II).

La represión suele implicar el reclutamiento de monómeros del GR a factores de acción positiva (AP-1, NF-κB) unidos al DNA, interfiriendo con la transcripción. Este mecanismo media la represión de citocinas proinflamatorias.

Un mecanismo distinto de represión es el de la POMC: el GR se une directamente a secuencias de DNA que se solapan y ocluyen la unión de la maquinaria transcripcional basal, contribuyendo a la retroalimentación negativa del eje HPA.

Error frecuente: confundir qué forma del GR hace qué. Homodímero → activación (GRE). Monómero → represión (antagonismo de NF-κB/AP-1). La represión de genes proinflamatorios es la base molecular del efecto antiinflamatorio.

Isoformas del GR

• GRα: isoforma prototípica que responde a glucocorticoides.
• GRβ: extremo carboxilo truncado, incapaz de unir ligando; se asocia a menor respuesta a glucocorticoides (resistencia).
• GRγ: variante con inserción de un aminoácido en el DBD que altera la unión al DNA.

Resumen en una línea: el GR como homodímero activa genes vía GRE; como monómero reprime NF-κB/AP-1 (efecto antiinflamatorio); reprime POMC ocluyendo su promotor.

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Determinantes de especificidad MR vs GR

El receptor que media los efectos de un corticoesteroide depende no solo de la afinidad sino de la disponibilidad local del ligando.

El MR une de forma comparable y con alta afinidad cortisol, aldosterona y desoxicorticosterona (agonistas), y progesterona/17α-progesterona (antagonistas). El GR une con menor afinidad cortisol y precursores, y tiene afinidad muy baja por la aldosterona. Ninguno une apreciablemente las formas 11-ceto (cortisona).

La selectividad de la aldosterona por el MR en epitelios (riñón, colon, glándulas salivales) se logra por la coexpresión de 11β-HSD2, que elimina el cortisol localmente. La aldosterona escapa a la inactivación porque existe en forma hemiacetal resistente a la 11β-HSD.

Conexión transversal: en tejidos sin 11β-HSD2 (miocardiocitos, endotelio, hipocampo), el MR responde fisiológicamente al cortisol. Esto explica los efectos cardiovasculares del cortisol vía MR y la eficacia de los antagonistas del MR en insuficiencia cardiaca.

Resumen en una línea: la especificidad MR/GR depende de afinidad + disponibilidad local del ligando regulada por las 11β-HSD.

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Efectos metabólicos de los glucocorticoides

Carbohidratos y proteínas

Los glucocorticoides aumentan la glucemia mediante:

• Estimulación de la gluconeogénesis hepática a partir de aminoácidos.
• Favorecimiento del almacenamiento de glucógeno.
• En la periferia: disminución de la utilización de glucosa, aumento de la división de proteínas y síntesis de glutamina, y activación de la lipólisis (aportando sustratos).

Consecuencia clínica: pueden empeorar el control glucémico en diabéticos y precipitar hiperglucemia de novo en susceptibles.

Lípidos

Dos efectos establecidos:

1. Redistribución de la grasa en el hipercorticalismo: aumento en nuca ("giba de búfalo"), cara ("facies de luna llena") y zona supraclavicular, con pérdida en extremidades. Los mecanismos moleculares de esta especificidad de depósito no se conocen del todo.
2. Facilitación permisiva del efecto lipolítico de la hormona de crecimiento y agonistas β-adrenérgicos.

Efectos permisivos

Los efectos permisivos son acciones concertadas que potencian la respuesta a otras hormonas. Ejemplo clásico: el cortisol potencia la acción lipolítica de las catecolaminas; sin glucocorticoides, la epinefrina/norepinefrina tienen efectos lipolíticos menores. Reflejan cambios en la síntesis de proteínas que modifican la capacidad de respuesta tisular.

Resumen en una línea: los glucocorticoides elevan la glucemia (gluconeogénesis + ↓ uso periférico) y tienen efectos permisivos que potencian a otras hormonas como las catecolaminas.

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Equilibrio de electrolitos, agua y calcio

La aldosterona es el corticoesteroide endógeno más potente para el equilibrio de líquidos y electrolitos. Actúa sobre túbulos distales y conductos colectores para reabsorber Na⁺ y excretar K⁺ y H⁺.

Mecanismo renal de la aldosterona

La unión de aldosterona al MR en las células principales induce la cinasa SGK (regulada por glucocorticoides y suero), que fosforila y activa los canales epiteliales de Na⁺ sensibles a amilorida (ENaC) en la membrana apical. El aumento de entrada de Na⁺ estimula la Na⁺/K⁺-ATPasa basolateral. Como efecto tardío, la aldosterona aumenta la síntesis de estas proteínas. La secreción de H⁺ ocurre en las células intercaladas.

Error de examen tipo "EXCEPTO": la hiperpotasemia NO es característica del hiperaldosteronismo (allí el K⁺ es normal o bajo). La hiperpotasemia aparece en la deficiencia de mineralocorticoides.

Calcio

Los glucocorticoides reducen la captación intestinal de Ca²⁺ (inhibiendo la vitamina D y los canales de calcio), aumentan la movilización ósea e incrementan la excreción renal, disminuyendo en conjunto las reservas totales de Ca²⁺.

Error de examen tipo "EXCEPTO": los glucocorticoides NO aumentan la absorción intestinal de calcio; la reducen. Esto contribuye a la osteoporosis (con hiperparatiroidismo secundario reactivo).

Resumen en una línea: aldosterona = retención de Na⁺ y excreción de K⁺/H⁺ vía SGK-ENaC; el déficit causa hiponatremia/hiperpotasemia/acidosis; los glucocorticoides depletan calcio corporal.

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Efectos en otros sistemas

Aparato cardiovascular

Efectos principales por retención de Na⁺ mediada por MR (como en el hiperaldosteronismo primario). La activación del MR tiene efectos directos sobre corazón y vasos (la aldosterona induce hipertensión y fibrosis cardiaca). Los glucocorticoides aumentan la reactividad vascular a vasoconstrictores; el hiposuprarrenalismo se asocia a menor respuesta a norepinefrina y angiotensina II.

Músculo estriado

Se requieren concentraciones permisivas para la función normal. Tanto el déficit (debilidad, fatiga en Addison) como el exceso perjudican el músculo. El exceso prolongado causa miopatía (debilidad proximal) por movilización de precursores para la gluconeogénesis.

Sistema nervioso central

Efectos sobre estado de ánimo, comportamiento, cognición, memoria y excitabilidad. El déficit produce apatía, depresión, irritabilidad, incluso psicosis. El exceso puede causar elevación del ánimo, manía, insomnio, ansiedad, depresión o psicosis franca.

Elementos formes de la sangre

Error frecuente: pensar que los glucocorticoides bajan todos los leucocitos. Bajan linfocitos/eosinófilos/monocitos/basófilos pero SUBEN los neutrófilos. Inducen apoptosis de linfocitos, base de su uso en neoplasias linfoides.

Contraste de patología: Addison → linfocitosis y aumento de tejido linfoide; Cushing → linfocitopenia y disminución de tejido linfoide. Policitemia en Cushing, anemia normocrómica en insuficiencia suprarrenal.

Resumen en una línea: los glucocorticoides aumentan reactividad vascular y neutrófilos, causan miopatía y alteraciones del ánimo, y reducen linfocitos/eosinófilos/monocitos/basófilos.

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Acciones antiinflamatorias e inmunodepresoras

Los glucocorticoides están entre los fármacos más prescritos por su potente acción antiinflamatoria e inmunodepresora, que están estrechamente ligadas (ambas implican inhibición de la función leucocítica).

Mecanismos antiinflamatorios

• Inducen la expresión de lipocortinas, que inhiben la fosfolipasa A2 y, por tanto, la liberación de ácido araquidónico y la producción de prostaglandinas y leucotrienos.
• Reducen factores vasoactivos y quimiotácticos, enzimas lipolíticas/proteolíticas, extravasación de leucocitos y fibrosis.
• Reducen la expresión de citocinas proinflamatorias, COX-2 y óxido nítrico sintasa inducible (iNOS).

Conexión transversal: la inhibición de la fosfolipasa A2 (vía lipocortinas) actúa "aguas arriba" de los AINE, que solo inhiben la COX. Por eso los glucocorticoides bloquean tanto prostaglandinas como leucotrienos.

Interacción HPA-sistema inmunitario

Las citocinas proinflamatorias IL-1, IL-6 y TNF-α estimulan el eje HPA, siendo la IL-1 la de intervalo de acción más amplio: estimula CRH hipotalámica, aumenta ACTH hipofisaria y puede estimular directamente la suprarrenal. El aumento de glucocorticoides resultante inhibe el sistema inmunitario, creando una interacción bidireccional importante para la homeostasis.

Resumen en una línea: los glucocorticoides inhiben la fosfolipasa A2 (lipocortinas) y reprimen citocinas/COX-2/iNOS; IL-1, IL-6 y TNF-α retroalimentan estimulando el eje HPA.

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Farmacocinética y metabolismo de los corticoesteroides

Absorción

La hidrocortisona y sus congéneres son eficaces por vía oral. Se absorben sistémicamente desde sitios locales (espacios sinoviales, saco conjuntival, piel, vías respiratorias); con aplicación prolongada, vendaje oclusivo o grandes áreas, la absorción puede causar efectos sistémicos, incluida supresión del eje HPA.

Metabolismo

Matiz que se confunde: la reducción del doble enlace 4,5 ocurre en muchos tejidos, pero la reducción del 3-cetona a 3-hidroxilo es exclusivamente hepática. La excreción es predominantemente urinaria; la biliar/fecal no es cuantitativamente importante.

Los esteroides con grupo 11-ceto (cortisona, prednisona) requieren activación por la 11β-HSD1 hepática. En insuficiencia hepática grave o deficiencia de cortisona reductasa, se prefieren formas ya activas.

Resumen en una línea: el metabolismo de los corticoesteroides incluye reducciones y conjugación hepáticas; la reducción del 3-cetona es exclusiva del hígado y los profármacos 11-ceto requieren activación hepática.

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Relaciones estructura-actividad y potencias relativas

Las modificaciones del cortisol han generado derivados con separación de actividades glucocorticoide y mineralocorticoide, mayor potencia y duración más larga.

Principio clave: las potencias sobre el metabolismo de la glucosa son paralelas a las antiinflamatorias (ambas vía GR). En cambio, los efectos sobre la retención de Na⁺ (vía MR) son independientes. Por eso existen glucocorticoides "puros" sin efecto mineralocorticoide. Ningún derivado actual separa eficazmente el efecto antiinflamatorio de los efectos metabólicos o de la supresión del HPA.

Cuadro de potencias relativas (referencia: hidrocortisona = 1)

Duración: S corta (8-12 h), I intermedia (12-36 h), L larga (36-72 h).

Punto de examen: la dexametasona es ~25 veces más potente que la hidrocortisona como antiinflamatorio y carece de efecto mineralocorticoide (retención de Na⁺ = 0), igual que la betametasona y la triamcinolona.

V/F: dexametasona y betametasona carecen de retención de sodio (potencia 0). Verdadero.

Fludrocortisona

Tiene potencia antiinflamatoria de 10 pero retención de Na⁺ de 125 (la más alta). Se usa por sus efectos mineralocorticoides (0.05-0.2 mg/día), no glucocorticoides, para reemplazo en insuficiencia suprarrenal primaria.

Mnemotecnia de potencia/duración: "Hidro-corto, Predni-medio, Dexa/Beta-largo y fuerte sin sal." La duración aumenta y el efecto mineralocorticoide disminuye al avanzar hacia dexametasona/betametasona.

Resumen en una línea: potencia antiinflamatoria y glucémica van juntas (GR), independientes de la retención de Na⁺ (MR); dexametasona/betametasona = potentes, larga acción, sin efecto mineralocorticoide; fludrocortisona = mineralocorticoide.

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Toxicidad de los corticoesteroides

Dos categorías de toxicidad: por suspensión del tratamiento y por uso crónico a dosis suprafisiológicas.

Suspensión del tratamiento

• Agudización de la enfermedad subyacente.
• Insuficiencia suprarrenal aguda por suspensión rápida tras tratamiento prolongado que suprimió el eje HPA (recuperación de semanas a meses, a veces >1 año).
• Síndrome de abstinencia: fiebre, mialgias, artralgias, malestar.
• Seudotumor cerebral (raro).

Regla práctica: pacientes con dosis suprafisiológicas durante 2-4 semanas en el año anterior o con apariencia cushingoide tienen alteración del HPA hasta que se demuestre lo contrario. La retirada es gradual.

Complicaciones del uso crónico

Anomalías de líquidos/electrolitos, hipertensión, hiperglucemia, aumento de infecciones (incluida reactivación de TB latente), úlceras pépticas, osteoporosis, miopatía, alteraciones del comportamiento, cataratas, detención del crecimiento, hábito cushingoide (redistribución de grasa, estrías, equimosis).

Error de examen tipo "EXCEPTO": la hipoglucemia persistente NO es complicación del uso crónico; lo característico es la hiperglucemia.

Densitometría ósea

El inicio de prednisona ≥5 mg/día durante 3 meses o más es indicación de densitometría. Prevención: calcio 1200 mg/día, vitamina D 800 UI/día, bisfosfonatos en alto riesgo.

Resumen en una línea: la toxicidad incluye supresión del HPA (suspensión) e hiperglucemia, osteoporosis, cataratas y miopatía (uso crónico); densitometría con prednisona ≥5 mg/día por ≥3 meses.

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Tratamiento de sustitución de la insuficiencia suprarrenal

Clasificación

Causa más frecuente: en regiones ricas en recursos, la primaria es por enfermedad autoinmunitaria; en regiones con recursos limitados, por suprarrenalitis tuberculosa. Otras: suprarrenalectomía, hemorragia bilateral, infiltración neoplásica, SIDA, trastornos enzimáticos, adrenoleucodistrofia ligada al X.

Insuficiencia suprarrenal aguda (crisis)

Síntomas: gastrointestinales, deshidratación, hiponatremia, hiperpotasemia, debilidad, letargo, hipotensión.

Tratamiento inmediato: solución isotónica de NaCl con glucosa al 5% más corticoesteroides IV, y tratar causas precipitantes.

• Bolo inicial de 100 mg de hidrocortisona, luego infusión de 50-100 mg cada 8 h (dosis con suficiente actividad mineralocorticoide).
• Al estabilizar, reducir a 25 mg cada 6-8 h.
• En casos no confirmados, usar 4 mg de fosfato sódico de dexametasona porque no interfiere con el análisis de cortisol ni con la prueba de cosintropina.

V/F: una dosis única de glucocorticoide en rango terapéutico tiene escasos efectos perjudiciales. Verdadero — justifica la administración empírica en pacientes críticos con sospecha de insuficiencia suprarrenal; si no la tienen, la dosis única no causa daño.

Insuficiencia suprarrenal crónica

• Hidrocortisona 15-20 mg/día (directrices actuales; tradicional 20-30 mg/día), en dosis divididas: dos tercios mañana, un tercio tarde (imita el ritmo diurno).
• Mineralocorticoide: acetato de fludrocortisona 0.05-0.2 mg/día en la primaria. En la secundaria suele bastar el glucocorticoide.
• En enfermedad leve, duplicar la dosis; en cirugía, ajustar al alza.

Cirugía

Las dosis se diseñan para aproximarse/superar la tasa máxima de secreción de cortisol (~200 mg/día): hidrocortisona 100 mg parenteral cada 8 h, reduciendo a la mitad cada día tras la cirugía hasta el mantenimiento.

Panhipopituitarismo

Orden crítico: administrar glucocorticoides ANTES que la hormona tiroidea. La tiroxina aislada acelera el metabolismo del cortisol restante y puede precipitar una crisis suprarrenal.

Resumen en una línea: reemplazo crónico = hidrocortisona 15-20 mg/día (2/3 mañana, 1/3 tarde) ± fludrocortisona; crisis = SSN+glucosa+hidrocortisona IV; en cirugía 100 mg c/8h; en panhipopituitarismo glucocorticoide antes que tiroxina.

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Hiperplasia suprarrenal congénita (CAH)

La CAH es un grupo de trastornos genéticos con deficiencia de enzimas para la biosíntesis de glucocorticoides. La alteración del cortisol elimina la retroalimentación negativa → aumento de ACTH → sobreproducción de esteroides proximales al bloqueo enzimático.

En casi 95% de los pacientes, la causa es mutación del CYP21 (21-hidroxilasa).

Las niñas con CAH clásica nacen con genitales virilizados (a veces requieren cirugía reconstructiva). En ambos sexos, el crecimiento se acelera en la infancia pero la talla adulta se reduce por cierre prematuro de epífisis. El ~75% con déficit de aldosterona presenta pérdida de sal potencialmente letal.

Tratamiento de la CAH clásica

• Hidrocortisona (~0.6 mg/kg/día en 2-3 dosis).
• Si hay pérdida de sal: acetato de fludrocortisona (0.05-0.2 mg/día).
• En lactantes: sal en tabletas hasta que coman sólidos.
• Objetivos: restaurar hormonas y suprimir la ACTH para frenar el exceso de andrógenos.

Monitorización: peso, talla, 17-hidroxiprogesterona, andrógenos, presión arterial y renina plasmática (elevada sugiere dosis inadecuada de mineralocorticoide). Brotes de crecimiento → supresión inadecuada de ACTH; fracaso del crecimiento → exceso de glucocorticoides.

Resumen en una línea: la CAH (95% por déficit de CYP21) eleva ACTH y andrógenos; el tratamiento es hidrocortisona + fludrocortisona (si pierde sal) para suprimir la ACTH.

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Aplicaciones diagnósticas de la dexametasona

Prueba de supresión nocturna (cribado de Cushing)

Se administra 1 mg de dexametasona a las 11 PM y se mide cortisol a las 8 AM. La supresión a menos de 1.8 mcg/100 mL sugiere fuertemente que no hay síndrome de Cushing.

Interferencias: barbitúricos (aceleran el metabolismo de dexametasona) y estrógenos/embarazo (aumentan la CBG) pueden comprometer la prueba.

Prueba de dosis altas (determinar la causa)

Tras cortisol basal 48 h, se da dexametasona (2 mg cada 6 h por 48 h, u 8 mg nocturnos).

Matiz: ciertas fuentes ectópicas (carcinoides bronquiales) sí se suprimen, por lo que el método ideal para confirmar origen hipofisario es la toma de muestras del seno petroso inferior tras CRH.

Resumen en una línea: dexametasona 1 mg nocturna criba Cushing (cortisol <1.8 lo excluye); la supresión con dosis altas sugiere fuente hipofisaria.

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Usos terapéuticos en enfermedades no endocrinas

Los usos no endocrinos son amplios y paliativos (no curativos), basados en acciones antiinflamatorias/inmunodepresoras. Se usa la prednisona como referencia.

Error de examen tipo "EXCEPTO": el tratamiento de sustitución en la enfermedad de Addison es un uso ENDOCRINO, no no-endocrino. Los usos no endocrinos no abordan un déficit hormonal sino que aprovechan la inmunosupresión/antiinflamación.

COVID-19 grave

La dexametasona ofrece un beneficio de supervivencia en pacientes hospitalizados que requieren ventilación mecánica. Aunque la inmunosupresión en infecciones parezca paradójica, hay escenarios infecciosos donde está indicada.

Glucocorticoides prenatales

En parto prematuro reducen el síndrome de insuficiencia respiratoria, hemorragia intraventricular y muerte neonatal. Betametasona (12 mg IM cada 24 h, 2 dosis) o dexametasona (6 mg IM cada 12 h, 4 dosis) entre las semanas 26 y 34 de gestación. Promueven la diferenciación celular y la producción de surfactante pulmonar.

Síndrome nefrótico por cambios mínimos

Tratamiento de primera línea en adultos y niños: prednisona 1-2 mg/kg/día × 6 semanas, con disminución gradual. Respuesta (↓ proteinuria) en 2-3 semanas en 85%; >95% en remisión en 3 meses.

Resumen en una línea: los glucocorticoides son paliativos en múltiples enfermedades no endocrinas (reumáticas, renales, pulmonares, infecciosas, dermatológicas); la dexametasona salva vidas en COVID-19 ventilado y madura el pulmón fetal.

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Inhibidores de la secreción de ACTH y de la esteroidogénesis

El hipercorticalismo (síndrome de Cushing) se causa con mayor frecuencia por adenomas corticotrofos (enfermedad de Cushing), tumores suprarrenocorticales o hiperplasia bilateral. La cirugía es preferida, pero cuando no es eficaz se usan inhibidores farmacológicos. Todos comparten el riesgo de precipitar insuficiencia suprarrenal.

Inhibidores de la secreción/función de ACTH (nivel hipofisario)

Inhibidores de la esteroidogénesis y suprarrenolíticos

Error de examen tipo "EXCEPTO": la cabergolina (agonista D2) inhibe la secreción de ACTH a nivel hipofisario, NO la producción de corticoesteroides en la suprarrenal. Los inhibidores de la esteroidogénesis son ketoconazol, metirapona, osilodrostat, etomidato, abiraterona y mitotano.

Antagonistas de receptores

Diferencia clave: la mifepristona antagoniza tanto el GR como el receptor de progesterona (de ahí su uso antiprogestágeno). El relacorilant es selectivo del GR, sin afinidad apreciable por progesterona, por lo que se espera que carezca de efectos antiprogestágenos.

Distinción de mecanismos del mismo blanco: metirapona, etomidato y osilodrostat inhiben el CYP11B1 (paso final a cortisol); ketoconazol y mitotano inhiben CYP11A1 (paso inicial); abiraterona inhibe CYP17A1.

Resumen en una línea: el Cushing farmacológico se trata con inhibidores de ACTH (pasireotida/SSTR5, cabergolina/D2), inhibidores de la esteroidogénesis (keto-CYP11A1, metirapona/etomidato/osilodrostat-CYP11B1, mitotano-CYP11A1) y antagonistas del GR (mifepristona, relacorilant).

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Preguntas de autoevaluación

Para profundizar más allá del cuestionario:

1. ¿Por qué la administración crónica de glucocorticoides "puros" como la dexametasona puede causar supresión del eje HPA pero no edema, y cómo se relaciona esto con la independencia entre la potencia mediada por GR y la mediada por MR?

2. Un paciente con regaliz en exceso presenta hipertensión e hipopotasemia con aldosterona y renina bajas. Explicar el mecanismo molecular y comparar con el síndrome de exceso aparente de mineralocorticoides hereditario.

3. ¿Por qué la prednisona es ineficaz en un paciente con insuficiencia hepática grave y qué alternativa se prefiere? Relacionar con las 11β-HSD.

4. En la CAH por déficit de 21-hidroxilasa, ¿por qué se acumulan precursores androgénicos y por qué la 17-hidroxiprogesterona es un buen marcador de seguimiento?

5. Diferenciar mecanísticamente cómo la cosintropina, la metirapona y la dexametasona evalúan el eje HPA, y qué resultado se espera en una insuficiencia suprarrenal secundaria.

6. ¿Por qué el cortisol activa el MR cardiaco a pesar de los niveles fisiológicos mucho mayores de cortisol que de aldosterona, y qué implicación terapéutica tiene en la insuficiencia cardiaca?

7. Explicar por qué en panhipopituitarismo la corrección aislada del hipotiroidismo puede precipitar una crisis suprarrenal.

8. Comparar la prueba de supresión nocturna (1 mg) con la prueba de dosis altas de dexametasona: ¿qué pregunta clínica responde cada una?