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Pancreas farmaco resumen diapos
Fisiología del Páncreas Endocrino, Biosíntesis de la Insulina y Efectos Celulares
Al finalizar esta sección, se comprenderá la estructura del páncreas endocrino, la biosíntesis e hidrólisis de la proinsulina, el acoplamiento estímulo-secreción mediado por glucosa en las células beta, y las acciones anabólicas de la insulina en el hígado, músculo y tejido adiposo.
El páncreas endocrino humano está constituido por aproximadamente islotes de Langerhans, que se encuentran distribuidos por todo el parénquima de la glándula. Estos islotes contienen múltiples tipos celulares, entre los que destacan las células beta (B) (productoras de insulina y amilina), las células alfa (A) (productoras de glucagón), las células delta (D) (productoras de somatostatina) y las células F o PP (productoras de polipéptido pancreático).
La insulina es una proteína pequeña con un peso molecular de aproximadamente . Está compuesta por 51 aminoácidos organizados en dos cadenas peptídicas: la cadena A (de 21 aminoácidos) y la cadena B (de 30 aminoácidos). Ambas cadenas se encuentran unidas de forma covalente mediante dos enlaces disulfuro intercatenarios (A7-B7 y A20-B19), además de un enlace disulfuro intracatenario en la cadena A (A6-A11).
La síntesis de esta hormona se inicia en los ribosomas del retículo endoplásmico rugoso como preproinsulina. Tras la eliminación del péptido señal, se genera la proinsulina, que es una cadena peptídica única plegada. La proinsulina es transportada al aparato de Golgi, donde se empaqueta en gránulos de secreción maduros. Durante este almacenamiento, la proinsulina es hidrolizada por endopeptidasas específicas que retiran cuatro aminoácidos básicos conectores, liberando la molécula activa de insulina y un fragmento residual denominado péptido C (péptido de conexión). El páncreas humano contiene una reserva de hasta de insulina, lo que equivale a unas (unidades biológicas).
La liberación de la insulina y el péptido C se realiza en cantidades equimolares hacia la vena porta. Aunque se secretan conjuntamente, el péptido C no sufre aclaramiento hepático de primer paso, por lo que su medición en plasma sirve como marcador clínico de la secreción endógena de insulina.
El acoplamiento estímulo-secreción de la célula beta está regulado por la glucosa. El proceso se inicia con la entrada de glucosa a través de transportadores de difusión facilitada (principalmente GLUT1 y GLUT2 en humanos). La glucosa es fosforilada por la enzima glucocinasa (el sensor metabólico de la célula). El metabolismo oxidativo posterior genera un aumento en la relación intracelular de . Este incremento de bloquea y cierra los canales de potasio sensibles a ATP (K_ATP), que son complejos octaméricos formados por el receptor de sulfonilureas y el canal rectificador interno de potasio . El cierre del canal impide la salida de potasio, provocando la despolarización de la membrana celular. Esta despolarización abre los canales de calcio dependientes de voltaje tipo L, permitiendo la entrada masiva de calcio al citosol, lo que activa la maquinaria de exocitosis para la liberación de la insulina almacenada.
Discrepancia en la depuración de insulina: Fisiológicamente, el hígado capta aproximadamente el de la insulina secretada de forma endógena por el páncreas en su primer paso portal, mientras que los riñones eliminan entre el y el . En contraste, en pacientes diabéticos que reciben administración de insulina exógena por vía subcutánea, la vía se invierte: el riñón se convierte en el principal órgano de eliminación, depurando aproximadamente el de la hormona, mientras que el hígado elimina únicamente entre el y el . Esto explica por qué el riesgo de hipoglucemia por acumulación de insulina es significativamente mayor en pacientes con enfermedad renal crónica.
La secreción fisiológica de insulina mantiene valores basales constantes y se eleva marcadamente en respuesta a las comidas:
- Concentración basal: ().
- Pico posprandial máximo: ().
Señalización del Receptor de Insulina
El receptor de insulina es una glucoproteína transmembrana perteneciente a la familia de receptores con actividad enzimática tirosina cinasa. Está formado por un tetrámero :
- Dos subunidades extracelulares que contienen los sitios de unión para la hormona.
- Dos subunidades transmembrana que poseen el dominio tirosina cinasa intracelular.
La unión de la insulina a las subunidades induce un cambio conformacional que activa la autofosforilación de residuos de tirosina en las subunidades . Esto recluta y fosforila a proteínas adaptadoras como los sustratos del receptor de insulina (IRS-1 a IRS-4). Los IRS activan la vía de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K), la cual promueve la fosforilación de la cinasa dependiente de fosfoinositidos (PDK1) y subsecuentemente activa a la proteína cinasa B (Akt/PKB). Akt estimula la translocación de vesículas que contienen transportadores de glucosa GLUT4 hacia la membrana citoplasmática en el músculo esquelético y el tejido adiposo, incrementando la captación celular de glucosa. Asimismo, activa a la glucógeno sintasa por medio de la inactivación de la glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK3).
En el hígado, la insulina promueve el anabolismo y bloquea la liberación de glucosa:
- Inhibe la enzima glucógeno fosforilasa, bloqueando la glucogenólisis.
- Induce la acción de la glucocinasa y la glucógeno sintasa, estimulando la síntesis de glucógeno.
- Inhibe la gluconeogénesis al suprimir enzimas clave como la fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK).
- Inhibe la conversión de ácidos grasos y aminoácidos en cetoácidos (bloqueo de la cetogénesis).
- Intensifica la síntesis de triglicéridos y la formación de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL).
¿Cuál es el mecanismo directo por el cual la insulina estimula la captación de glucosa en las células del músculo esquelético?
La insulina es un péptido anabólico de 51 aminoácidos producido como proinsulina en las células beta. Su secreción es estimulada por el aumento de ATP intracelular y el cierre de canales de , y sus acciones se ejercen a través de un receptor tirosina cinasa que transloca GLUT4 e inhibe la lipólisis, glucogenólisis y gluconeogénesis.
