Ambientales 3

Reacciones Farmacológicas Adversas — Patología

Generalidades y epidemiología

Las reacciones farmacológicas adversas (RFA) afectan casi al 7% de los pacientes hospitalizados, con una mortalidad del 0,32% (aproximadamente 106.000 muertes anuales). Los fármacos responsables con mayor frecuencia son los antineoplásicos, anticoagulantes, tratamiento hormonal de la menopausia (THM), anticonceptivos orales (ACO), paracetamol y ácido acetilsalicílico.
Las reacciones de hipersensibilidad inducidas por fármacos se presentan habitualmente como:

• Exantemas cutáneos (patrón más frecuente)
• Síndrome de lupus eritematoso inducido por fármacos (hidralacina, procainamida)
• Anemia hemolítica o trombocitopenia inmunitaria

Patología de los anticoagulantes

Warfarina. Antagonista de la vitamina K. La principal complicación patológica es la hemorragia, que puede producirse en cualquier órgano: intracraneal, gastrointestinal, retroperitoneal. El sangrado intracraneal es potencialmente mortal. Secundariamente puede producirse necrosis cutánea por warfarina (trombosis de vénulas dérmicas en pacientes con deficiencia de proteína C).
Dabigatrán. Inhibidor directo de la trombina. Comparte el riesgo hemorrágico; a diferencia de la warfarina, sus interacciones farmacológicas son menos complejas pero el riesgo de hemorragia intracraneal persiste.

Tratamiento hormonal de la menopausia (THM) — lesiones patológicas

Carcinoma de mama. La combinación estrógenos-progestágenos incrementa el riesgo de carcinoma de mama después de 5-6 años de uso. El mecanismo involucra estimulación proliferativa del epitelio ductal y lobulillar mediada por receptores hormonales.

Tromboembolia venosa (TEV) y accidente cerebrovascular. El THM aumenta el riesgo de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, especialmente durante los primeros 2 años. El mecanismo es el estado hipercoagulable inducido por síntesis hepática elevada de factores de coagulación (factores VII, VIII, X, fibrinógeno).

Efecto protector cardiovascular selectivo. El THM tiene efecto protector sobre ateroesclerosis en mujeres menores de 60 años ("ventana terapéutica"), pero no en mujeres que inician el tratamiento a edades más avanzadas. Este efecto depende de la respuesta de los receptores de estrógenos en el endotelio vascular sano.

Anticonceptivos orales (ACO) — patología

Patología del paracetamol

Metabolismo y vía de toxicidad:

En dosis habituales (0,5 g), el 95% del paracetamol sufre detoxificación hepática por enzimas de fase II (conjugación con glucuronato o sulfato) y se excreta sin toxicidad. El 5% restante es metabolizado por CYP2E1 a un metabolito altamente reactivo: la N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI).

En condiciones normales, la NAPQI se conjuga con glutatión (GSH) y se inactiva. En sobredosis:

1. El GSH se depleta
2. La NAPQI libre forma aductos covalentes con proteínas hepáticas
3. Produce peroxidación lipídica
4. Resulta en necrosis centrolobulillar del hígado $\rightarrow$ insuficiencia hepática

La lesión puede progresar desde necrosis centrolobulillar hasta afectación de lobulillos completos; en estos casos el trasplante hepático es la única opción de supervivencia.

Factores que aumentan la toxicidad a dosis menores:

• Alcoholismo crónico (inducción de CYP2E1 $\rightarrow$ mayor producción de NAPQI)
• Ayuno prolongado (depleta el GSH hepático)
• Uso concomitante de inductores enzimáticos

Ácido acetilsalicílico — patología

Toxicidad aguda (sobredosis). Produce:

• Alcalosis respiratoria inicial (estimulación del centro respiratorio bulbar)
• Seguida de acidosis metabólica y acumulación de piruvato y lactato (desacoplamiento de la fosforilación oxidativa e inhibición del ciclo de Krebs)
• Las formas no ionizadas de los salicilatos difunden al cerebro produciendo efectos desde náuseas hasta coma

Toxicidad crónica (salicilismo). Con 3 g o más diariamente durante meses:

• Gastritis erosiva aguda $\rightarrow$ hemorragia digestiva $\rightarrow$ úlcera gástrica
• Tendencia hemorrágica: el AAS acetila irreversiblemente la ciclooxigenasa plaquetaria, bloqueando la síntesis de tromboxano $\text{A}_2$ (activador de agregación plaquetaria). Este efecto es permanente durante la vida de la plaqueta (7-10 días)
• Acúfenos, mareos, sordera, confusión mental (efectos del SNC)

Nefropatía analgésica. La combinación crónica de AAS con fenacetina o su metabolito activo (paracetamol) puede causar nefritis tubulointersticial con necrosis papilar renal.

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¿Por qué el AAS produce hemorragia crónica aunque se use en dosis bajas?

Drogas de Abuso — Patología Orgánica

Cocaína — mecanismos y lesiones morfológicas

Mecanismo farmacológico. La cocaína bloquea la recaptación de dopamina en el SNC (vía mesolímbica de recompensa) y la recaptación de adrenalina y noradrenalina en terminaciones nerviosas adrenérgicas, estimulando además la liberación presináptica de noradrenalina. El resultado neto es una intensa estimulación simpaticomimética.

Lesiones cardiovasculares (las más letales)

Los efectos cardiacos son consecuencia directa de la actividad simpaticomimética:

• Taquicardia, hipertensión, vasoconstricción coronaria: elevan la demanda de oxígeno miocárdico y reducen el flujo sanguíneo coronario $\rightarrow$ isquemia miocárdica
• Arritmias cardiacas: la cocaína altera el transporte de iones ($\text{K}^+$, $\text{Ca}^{2+}$, $\text{Na}^+$) en el miocardio, potenciando arritmias potencialmente mortales
• Trombosis coronaria: la cocaína intensifica la agregación plaquetaria y favorece la formación de trombos
• Infarto agudo de miocardio: puede ocurrir incluso en consumidores jóvenes sin ateroesclerosis previa, como consecuencia de vasoespasmo + trombosis + aumento de demanda
• Miocardiopatía dilatada: con el consumo crónico; el humo del cigarrillo también potencia el vasoespasmo coronario inducido por cocaína
• Hiperpirexia: causa frecuente de muerte súbita; se considera causada por aberraciones de las vías dopaminérgicas que controlan la temperatura corporal

Lesiones pulmonares

Inhalar humo de crack produce:

• Disminución de la capacidad de difusión pulmonar
• Hemorragia alveolar
• Edema pulmonar
• Neumonitis por hipersensibilidad en algunos casos

Lesiones en la gestación

La cocaína causa vasoconstricción uteroplacentaria con reducción severa del flujo sanguíneo a la placenta $\rightarrow$ hipoxia fetal y aborto espontáneo. Puede alterar el desarrollo neurológico en fetos de gestantes consumidoras crónicas.

Otras lesiones

• Perforación del tabique nasal en consumidores por vía intranasal (vasoconstricción isquémica del tabique)
• Miocardiopatía dilatada con uso crónico

Opioides y heroína — patología

La heroína se autoadministra preferentemente por vía intravenosa o subcutánea. Sus complicaciones patológicas son múltiples:

Muerte súbita. Siempre presente como riesgo; los mecanismos incluyen depresión respiratoria profunda, arritmia cardiaca y edema pulmonar grave. La pureza desconocida de la droga (varía del 2 al 90%) hace impredecible la dosis.

Lesión pulmonar. Las complicaciones pulmonares incluyen:

• Edema pulmonar moderado a grave
• Embolia séptica por endocarditis
• Absceso pulmonar
• Granulomas de cuerpo extraño por talco y otros adulterantes (visibles con luz polarizada como cristales de talco dentro de células gigantes multinucleadas de cuerpo extraño)

Endocarditis infecciosa. Afecta más del 10% de los adictos hospitalizados. Patrón característico: afectación preferente de las válvulas cardiacas del lado derecho, particularmente la tricúspide. Agentes causales: Staphylococcus aureus (más frecuente), hongos y múltiples organismos.

Lesiones renales. Las dos formas más frecuentes son:

• Amiloidosis (generalmente secundaria a infecciones cutáneas crónicas)
• Glomeruloesclerosis focal y segmentaria: ambas inducen proteinuria y síndrome nefrótico

Lesiones cutáneas. Son el signo revelador más frecuente de adicción a la heroína:

• Abscesos, celulitis y ulceraciones por inyecciones subcutáneas
• Cicatrización en sitios de inyección
• Hiperpigmentación sobre venas utilizadas frecuentemente
• Venas trombosadas

Infecciones. Las localizaciones más frecuentes afectadas son la piel y tejido subcutáneo, válvulas cardiacas, hígado y pulmones. La hepatitis vírica es la infección más frecuente (transmisión por agujas compartidas), junto con una incidencia elevada de infección por VIH.

Anfetaminas y metanfetamina

La metanfetamina actúa liberando dopamina en el cerebro, inhibiendo la neurotransmisión presináptica en sinapsis corticoestriatales y enlenteciendo la liberación de glutamato. Las lesiones patológicas incluyen:

• Lesiones cerebrovasculares: vasoconstricción y hemorragia cerebral, accidente cerebrovascular hemorrágico
• Psicosis crónica: paranoia y alucinaciones con uso prolongado
• Con el crack de cocaína comparte el riesgo de arritmias e infarto de miocardio

Marihuana — patología del sistema respiratorio

El sistema respiratorio es el órgano diana más dañado con el uso crónico de marihuana fumada:

• Laringitis, faringitis, bronquitis crónica con tos y ronquera
• Síntomas similares al asma con obstrucción leve pero significativa de la vía respiratoria
• Un cigarrillo de marihuana equivale a 3 cigarrillos de tabaco en cantidad de alquitrán inhalado y retenido en pulmones (por mayor volumen de calada e inhalación más profunda)
• Los cigarrillos de marihuana contienen numerosos carcinógenos presentes también en el tabaco

Síndrome de hiperémesis por cannabis. Un subgrupo de grandes consumidores crónicos desarrolla náuseas y vómitos intratables que solo ceden cuando se abandona el consumo.

Efectos cardiovasculares. La marihuana incrementa la frecuencia cardíaca y en ocasiones la presión arterial; puede causar angina en personas con arteriopatía coronaria preexistente.