Study material
11. Lesión Celular III
Capítulo 1: Estrés Oxidativo y Radicales Libres
Al finalizar este capítulo, el estudiante será capaz de definir el concepto de estrés oxidativo, identificar los principales radicales libres derivados del oxígeno, analizar sus mecanismos moleculares de producción y explicar los efectos destructivos celulares resultantes.
El estrés oxidativo constituye un mecanismo fundamental de lesión celular en una amplia variedad de procesos patológicos. Se define formalmente como la situación de daño tisular y celular que se produce debido a la acumulación patológica de radicales libres derivados del oxígeno, superando la capacidad de los sistemas de defensa antioxidantes del organismo.
Este desequilibrio es un mediador directo en afecciones críticas como las lesiones inducidas por radiación o sustancias químicas, el envejecimiento celular, la destrucción de microbios por los fagocitos y las lesiones por isquemia-reperfusión (aquellas que se desencadenan paradójicamente cuando se recupera el flujo sanguíneo en un tejido que se encontraba previamente isquémico).
Definición y Naturaleza Química de los Radicales Libres
Un radical libre es una sustancia química orgánica o inorgánica que posee un electrón desapareado en una órbita externa. Debido a la presencia de este electrón no emparejado, la molécula se vuelve altamente inestable y reactiva, "atacando" y modificando de forma no específica a las moléculas biológicas adyacentes (proteínas, lípidos, hidratos de carbono y ácidos nucleicos) con el fin de capturar un electrón y estabilizar su configuración química.
Las especies reactivas del oxígeno (ERO) son un tipo de radicales libres derivados del oxígeno que se producen de forma fisiológica normal en las células durante los procesos de respiración mitocondrial y generación de energía (ATP), pero cuyos niveles se elevan exponencialmente ante estímulos patológicos.
Mecanismos de Producción de Radicales Libres
La generación de ERO se produce en el escenario celular a través de las siguientes vías metabólicas principales:
Mecanismos de Lesión Celular por Radicales Libres
Cuando la producción de ERO supera los mecanismos de aclaramiento, los radicales libres interactúan de manera destructiva con tres componentes celulares críticos:
A. Peroxidación Lipídica de las Membranas
Los radicales libres (especialmente el radical hidroxilo ) tienen una alta afinidad por los dobles enlaces de los ácidos grasos poliinsaturados constituyentes de los fosfolípidos de las membranas celulares. El ataque arranca un átomo de hidrógeno, generando un radical lipídico inestable que reacciona con el oxígeno para formar un radical peroxilo. Este último ataca a un fosfolípido vecino, desencadenando una reacción en cadena autocatalítica que daña de forma extensa la permeabilidad y estabilidad de la membrana plasmática, mitocondrial y lisosómica.
B. Modificación Oxidativa de las Proteínas
Los radicales libres oxidan las cadenas laterales de los aminoácidos, promoviendo la formación de enlaces cruzados proteicos anómalos (como los puentes disulfuro) y dañando los sitios activos de las enzimas celulares. Esto altera el citoesqueleto y acelera la degradación de proteínas estructurales a través de la vía del proteosoma.
C. Lesión del ADN
Las ERO interactúan con la timina y el azúcar desoxirribosa, induciendo roturas en la hebra única o doble del ADN cromosómico. Este daño genómico está implicado de manera directa en el envejecimiento celular y en la transformación neoplásica maligna (carcinogénesis).
¿Cuál de las siguientes opciones describe correctamente la naturaleza química fundamental de un radical libre?
El estrés oxidativo es el daño celular resultante de la acumulación de radicales libres (moléculas inestables con un electrón desapareado), los cuales destruyen la célula mediante peroxidación lipídica, modificación proteica y rotura del ADN.
Capítulo 2: Sistemas de Defensa Antioxidante Celular
Al finalizar este capítulo, el estudiante será capaz de clasificar y explicar los mecanismos enzimáticos y no enzimáticos que utiliza la célula para inactivar y eliminar los radicales libres.
Para evitar los efectos nocivos del estrés oxidativo, las células sanas han desarrollado una batería de mecanismos antioxidantes, los cuales se encargan de inactivar, degradar o bloquear la reactividad de los radicales libres antes de que dañen las estructuras vitales.
Clasificación de los Sistemas Antioxidantes
Se dividen de forma estricta en factores no enzimáticos (nutricionales o plasmáticos) y factores enzimáticos compartimentalizados:
1. Antioxidantes No Enzimáticos
- Vitamina E (-tocoferol) y Vitamina A: Son vitaminas liposolubles que se disuelven de forma selectiva dentro de la bicapa lipídica de las membranas celulares, donde actúan bloqueando directamente la reacción en cadena de la peroxidación lipídica.
- Vitamina C (Ácido ascórbico): Vitamina hidrosoluble citoplasmática que neutraliza radicales libres libres en el citosol celular.
- Proteínas Plasmáticas Transportadoras: El hierro (Fe^{2+}) y el cobre (Cu^{2+}) libres son metales de transición altamente peligrosos que catalizan la producción del radical libre más destructivo () a través de la reacción de Fenton. Para evitarlo, el organismo secuestra estos metales uniéndolos a proteínas plasmáticas y de almacenamiento, tales como la transferrina, ferritina, lactoferrina y ceruloplasmina.
2. Antioxidantes Enzimáticos (Maquinaria Catalítica)
Constituyen los sistemas de limpieza metabólica más potentes del organismo y se localizan de manera estratégica en diferentes compartimentos subcelulares:
| Enzima Antioxidante | Ecuación / Reacción Química Catalizada | Localización Subcelular |
|---|---|---|
| Superóxido Dismutasa (SOD) | 2O_2^{-} + 2H^+ H_2O_2 + O_2 | Mitocondrias (manganeso-SOD) y Citosol (cobre-zinc-SOD). |
| Catalasa | 2H_2O_2 2H_2O + O_2 | Peroxisomas. |
| Glutatión Peroxidasa (GPX) | 2GSH + H_2O_2 GSSG + 2H_2O o 2GSH + 2\cdot$$\text{OH} GSSG + 2H_2O | Citosol y Mitocondrias. |
El peligro del Peróxido de Hidrógeno (H_2O_2): Aunque el H_2O_2 no es técnicamente un radical libre por carecer de electrones desapareados, es una molécula sumamente peligrosa. Si la catalasa o la glutatión peroxidasa no lo degradan a tiempo, el H_2O_2 cruza las membranas con facilidad e interactúa con metales libres mediante la reacción de Fenton, generando el radical hidroxilo (), el agente más citotóxico de la biología celular.
¿En qué organelo subcelular se localiza de forma preferencial la enzima catalasa para realizar la degradación del peróxido de hidrógeno?
Capítulo 3: Sobrecarga de Hierro y Hemocromatosis
Al finalizar este capítulo, el estudiante explicará la patogenia de la sobrecarga de hierro, diferenciará la hemocromatosis hereditaria de la secundaria y describirá la tríada clínica clásica de bronce, diabetes y cirrosis.
El hierro es un componente indispensable para la síntesis de hemoglobina y mioglobina. Sin embargo, el organismo humano carece de una vía metabólica activa para la excreción del exceso de hierro. Por lo tanto, la homeostasis del hierro se regula exclusivamente a nivel de su absorción intestinal. Cuando ingresan cantidades excesivas de hierro al cuerpo, este se deposita en los órganos parenquimatosos en forma de un pigmento granular cristalino insoluble de color pardo-amarillento denominado hemosiderina.
Hemocidosis vs Hemocromatosis
- Hemosiderosis: Es el depósito de hemosiderina en los tejidos sin generar un daño estructural macromolecular ni compromiso funcional de las células parenquimatosas del órgano afectado.
- Hemocromatosis: Es un trastorno crónico severo de sobrecarga de hierro caracterizado por la acumulación masiva de hemosiderina, la cual desencadena la producción descontrolada de radicales libres a través de la reacción de Fenton, provocando la muerte celular por necrosis, inflamación crónica y una fibrosis tisular extensa.
Enfermedad autosómica recesiva originada por mutaciones genéticas específicas (frecuentemente en el gen HFE, localizado en el cromosoma 6p21.3). La mutación provoca una deficiencia o insensibilidad a la hepcidina (la hormona reguladora negativa que bloquea la absorción de hierro). Al perderse este freno, el enterocito absorbe de forma continua y descontrolada todo el hierro de la dieta, acumulando de 20 a 50 gramos de hierro a lo largo de la vida (el pool normal es de 3-4 gramos).
La Tríada Clínica Clásica de la Hemocromatosis
La acumulación destructiva de hierro e inducción de fibrosis afecta de forma preferencial a tres órganos diana, constituyendo la clásica presentación clínica:
Otras complicaciones graves de la hemocromatosis sistémica incluyen la insuficiencia cardíaca congestiva y arritmias fatales por depósito miocárdico (miocardiopatía restrictiva), disfunción eréctil e infertilidad por afectación del eje hipófisis-gonadal, y artritis degenerativa severa por depósito de hierro en el cartílago articular.
¿Cuál es la mutación génica responsable de la forma hereditaria más común de hemocromatosis primaria en seres humanos?
La hemocromatosis (primaria por mutación del gen HFE o secundaria por transfusiones masivas) es un trastorno destructivo por sobrecarga de hierro que induce estrés oxidativo severo, manifestándose clásicamente con la tríada de cirrosis micronodular, diabetes bronceada e hiperpigmentación cutánea.
Capítulo 4: Adaptación Celular: Atrofia y Mecanismo Ubicuitina-Proteosoma
Al finalizar este capítulo, el estudiante definirá la atrofia celular, clasificará sus causas fisiológicas y patológicas, y explicará de forma bioquímica su patogenia basada en la vía ubicuitina-proteosoma y el fenómeno de la autofagia.
La atrofia se define como la respuesta adaptativa reversible caracterizada por la disminución del tamaño de la célula debido a la pérdida de sus componentes estructurales y proteínas constitutivas. Al afectarse la mayoría de las células de un tejido, el órgano completo experimenta una reducción de su volumen volumétrico y una disminución de su capacidad funcional, pero las células se mantienen vivas y viables de forma basal.
Clasificación Causante de la Atrofia
- Atrofia Fisiológica: Común durante el desarrollo embrionario normal (como la involución del conducto tirogloso o de las arterias umbilicales) y en el período posnatal inmediato o senil (como la disminución fisiológica del tamaño del útero inmediatamente después del parto debido a la caída drástica de los niveles de hormonas estrogénicas tróficas, o la atrofia senil cerebral por el envejecimiento biológico).
- Atrofia Patológica: Secundaria a un estímulo
