Guía de Estudio Completa: Trastornos Genéticos

1. Fundamentos de los Trastornos Genéticos y Mutaciones

Los trastornos genéticos se dividen de forma general en tres grandes categorías basándose en la amplitud de sus efectos y su patogenia:

1. Trastornos monogénicos (Mendelianos): Producidos por mutaciones en un gen único con efectos amplios y una elevada penetrancia.
2. Trastornos cromosómicos: Derivados de alteraciones estructurales o numéricas en los autosomas o cromosomas sexuales.
3. Trastornos multigénicos complejos: Causados por interacciones entre múltiples formas variantes de genes (polimorfismos) y factores del entorno (enfermedades multifactoriales). Poseen baja penetrancia y efectos individuales pequeños.

Clasificación de las Mutaciones Génicas

Una mutación es un cambio permanente en la secuencia de nucleótidos del ADN. Sus consecuencias funcionales varían drásticamente según su naturaleza molecular:

• Mutaciones puntuales en secuencias codificantes: Sustitución de una base única por otra.
  • Sentido erróneo (Missense): Cambia el triplete y altera el aminoácido final. Puede ser conservadora (si el aminoácido es bioquímicamente similar) o no conservadora (aminoácido muy distinto, como en la anemia drepanocítica donde el ácido glutámico cambia por valina).
  • Sin sentido (Nonsense): Sustituye un codón de un aminoácido por un codón de terminación o parada premature (UAG, UAA, UGA), provocando la degradación rápida del péptido truncado (p. ej., $\beta^{0}$-talasemia).
• Mutaciones en secuencias no codificantes: Defectos en regiones promotoras o potenciadoras que reducen drásticamente o anulan la transcripción genética. También engloba mutaciones intrónicas que interfieren con el procesamiento y corte del ARNm maduro (splicing defectuoso).
• Deleciones e inserciones: Pérdida o ganancia de nucleótidos.
  • Si el número de bases afectadas no es múltiplo de tres, se altera por completo la pauta de lectura (mutación por desfase o frameshift), modificando toda la secuencia de aminoácidos posterior y generando habitualmente un codón de parada prematuro.
  • Si el número de bases es múltiplo de tres, la pauta se conserva pero se pierde o gana uno o más aminoácidos específicos (p. ej., la deleción de tres pares de bases $\Delta$ F508 en el gen CFTR causante de la fibrosis quística).

2. Patrones de Transmisión de Trastornos Monogénicos

Los trastornos monogénicos clásicos siguen las leyes mendelianas y exhiben fenómenos de expresión particulares:

• Pleiotropismo: Un único gen mutado genera múltiples efectos fenotípicos y sistémicos aparentemente no relacionados. (Ej.: La anemia drepanocítica provoca hemólisis, infartos orgánicos y fibrosis esplénica) .
• Heterogeneidad genética: Mutaciones en loci genéticos totalmente distintos producen el mismo cuadro clínico terminal. (Ej.: La sordera infantil profunda autosómica recesiva) .
• Penetrancia incompleta: Porcentaje de individuos con un genotipo mutante que expresan el fenotipo patológico (p. ej., 50% de penetrancia indica que solo la mitad de los portadores enferman).
• Expresividad variable: Grado de intensidad o gravedad del cuadro fenotípico en individuos que sí expresan el gen mutado (p. ej., desde manchas café con leche leves hasta neurofibromas deformantes en la neurofibromatosis tipo 1).

Comparativa de Patrones Hereditarios Mendelianos

3. Trastornos Asociados a Proteínas Estructurales y Receptores

Síndrome de Marfan

Trastorno autosómico dominante provocado por mutaciones en el gen FBN1 (cromosoma 15q21), el cual codifica la fibrilina 1. Esta glucoproteína forma el andamiaje de las microfibrillas de la matriz extracelular y secuestra el factor de crecimiento transformante beta (TGF-$\beta$). Su defecto provoca pérdida de elasticidad tisular y un exceso patológico de TGF-$\beta$ activo, promoviendo la degradación de los tejidos conjuntivos.

• Clínica Esquelética: Talla inusualmente alta, extremidades y dedos desproporcionadamente largos (aracnodactilia), pectus excavatum o carinatum, e hipermovilidad articular.
• Clínica Ocular: Subluxación o luxación bilateral del cristalino (generalmente hacia arriba y afuera, denominada ectopia lentis).
• Clínica Cardiovascular: Prolapso de la válvula mitral, dilatación de la raíz aórtica, aneurisma aórtico disecante (principal causa de muerte).

Síndromes de Ehlers-Danlos (SED)

Grupo clínicamente heterogéneo de trastornos causados por defectos estructurales o del ensamblaje del colágeno fibrilar. Comparten características comunes como piel hiperextensible, fragilidad tisular y articulaciones hiperlaxas.

• Tipo Clásico (Mutación en Colágeno V - genes COL5A1/COL5A2): Presenta cicatrices distróficas "en papel de fumar" y marcada hiperextensibilidad dérmica.
• Tipo Vascular (Mutación en Colágeno III - gen COL3A1): El colágeno tipo III abunda en vasos sanguíneos y vísceras huecas. Su alteración predispone a la ruptura espontánea de grandes arterias o del colon, siendo la variante más grave.
• Tipo Cifoescoliótico (Deficiencia de Lisil-hidroxilasa): La ausencia de esta enzima impide el entrecruzamiento de las fibras de colágeno, provocando hipotonía muscular grave, escoliosis progresiva y fragilidad ocular.

Hipercolesterolemia Familiar (HF)

Es el modelo clásico de un trastorno monogénico asociado a defectos en proteínas receptoras. Se hereda de forma autosómica dominante y es causado por mutaciones que anulan o deprimen la función del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR).

Mecanismo Fisiopatológico Celular

En condiciones normales, el LDLR hepático reconoce a la ApoB-100 de las partículas LDL para internalizarlas por endocitosis. El colesterol libre intracelular regula la homeostasis mediante tres vías:

1. Inhibe la enzima HMG-CoA reductasa (frena la síntesis interna de colesterol).
2. Activa la ACAT para almacenar el colesterol excedente en forma de ésteres.
3. Suprime la transcripción de nuevos receptores de LDL para autolimitarse.
   En pacientes con HF, al no ingresar el colesterol a los hepatocitos, se pierde este freno homeostático:

• Heterocigotos: Tienen un 50% de receptores normales. Los niveles de colesterol plasmático aumentan de 2 a 3 veces respecto al valor basal. Desarrollan xantomas tendinosos y cardiopatía isquémica en la edad adulta.
• Homocigotos: Ausencia total o casi total de receptores funcionales. El colesterol se eleva de 5 a 6 veces. Presentan ateroesclerosis coronaria acelerada y pueden sufrir infartos de miocardio antes de los 20 años.

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¿Qué gen regula negativamente el número de receptores de LDL promoviendo su degradación lisosómica?

4. Enfermedades por Depósito Lisosómico y Glucogenosis

Enfermedades por Depósito Lisosómico (EDL)

Son trastornos autosómicos recesivos caracterizados por la carencia de hidrolasas lisosómicas específicas. Ante la ausencia enzimática, los sustratos complejos no degradados se acumulan progresivamente dentro de los lisosomas, distendiendo el citoplasma celular (células balonizadas) e interfiriendo con la función de múltiples órganos.

Mucopolisacaridosis (MPS)

Se producen por la incapacidad de degradar los glucosaminoglucanos (mucopolisacáridos). Clínicamente cursan de forma progresiva con rasgos faciales toscos (gargolismo), opacidad corneal, rigidez articular y visceromegalias.

• Síndrome de Hurler (MPS I): Deficiencia de $\alpha$-L-iduronidasa. Transmisión autosómica recesiva, cursa con opacidad corneal y deterioro cognitivo grave.
• Síndrome de Hunter (MPS II): Deficiencia de iduronato-2-sulfatasa. Exhibe un patrón de herencia ligado al cromosoma X y carece de opacidad corneal clínica.

Enfermedades por Depósito de Glucógeno (Glucogenosis)

Defectos hereditarios en las enzimas involucradas en la síntesis o degradación del glucógeno. Se clasifican según su afectación orgánica predominante en tres formas:

1. Formas Hepáticas (Ej.: Enfermedad de Von Gierke - Tipo I): Deficiencia de glucosa-6-fosfatasa. El hígado es incapaz de liberar glucosa libre a partir de la glucogenólisis y gluconeogénesis, desencadenando hipoglucemia en ayunas grave, hepatomegalia masiva y esteatosis hepática.
2. Formas Miopáticas (Ej.: Enfermedad de McArdle - Tipo V): Deficiencia de glucogeno fosforilasa muscular. El músculo no puede utilizar el glucógeno como combustible anaeróbico. Cursa con calambres musculares dolorosos tras el ejercicio físico intenso y debilidad muscular debida a la baja producción energética.
3. Formas Sistémicas/Lisosómicas (Enfermedad de Pompe - Tipo II): Deficiencia de $\alpha$-1,4-glucosidasa lisosómica (maltasa ácida). Provoca el depósito generalizado de glucógeno en los lisosomas de prácticamente todos los órganos. Destaca una miocardiopatía hipertrófica masiva e insuficiencia cardiorrespiratoria que conduce a la muerte prematura en lactantes.

5. Trastornos Cromosómicos y Citogenéticos

Las anomalías cromosómicas pueden consistir en alteraciones numéricas (aneuploidías por no disyunción meiótica) o estructurales (deleciones, translocaciones o isocromosomas).

Síndrome de Down (Trisomía 21)

Es la causa más frecuente de discapacidad intelectual de origen cromosómico. Su origen citogenético se distribuye en:

• Trisomía 21 libre (95% de los casos): Corresponde a un cariotipo 47,XX,+21 o 47,XY,+21. Causado por una no disyunción meiótica cromosómica, estrechamente vinculada al aumento de la edad materna.
• Translocación robertsoniana (4%): El brazo largo del cromosoma 21 se une a otro cromosoma acrocéntrico (típicamente el 14 o 22). Es independiente de la edad de la madre y puede ser heredada de un progenitor portador equilibrado.
• Mosaicismo (1%): Presencia de dos líneas celulares distintas (p. ej., 46,XX / 47,XX,+21). Sus manifestaciones fenotípicas suelen ser significativamente más leves.
• Rasgos Clínicos Principales: Perfil facial aplanado, fisuras palpebrales oblicuas, pliegues epicánticos y hendidura palmar única.
• Complicaciones Médicas Críticas: Malformaciones cardíacas congénitas (en el 40%, sobre todo defectos del canal auriculoventricular), riesgo incrementado de desarrollar leucemia aguda, mayor susceptibilidad a infecciones pulmonares y desarrollo prematuro de neuropatología de la enfermedad de Alzheimer a partir de los 40 años.

Síndrome por Deleción 22q11.2

Causado por una microdeleción del brazo largo del cromosoma 22. Engloba espectros clínicos antes catalogados de forma independiente, compartiendo alteraciones del desarrollo de las bolsas faríngeas de la tercera y cuarta semana embrionaria:

• Síndrome de DiGeorge: Aplasia o hipoplasia tímica (inmunodeficiencia celular por falta de linfocitos T) e hipoplasia paratiroidea que cursa con hipocalcemia grave y convulsiones metabólicas.
• Síndrome velocardiofacial: Dismorfia facial característica, paladar hendido o insuficiencia velofaríngea y cardiopatías congénitas troncoconales (tetralogía de Fallot, tronco arterioso).

Trastornos de los Cromosomas Sexuales

6. Trastornos Monogénicos de Herencia No Clásica

Existen enfermedades genéticas monogénicas cuyos patrones de transmisión violan deliberadamente los principios clásicos de la genética mendeliana.

Mutaciones por Repetición de Trinucleótidos

Enfermedades causadas por la expansión patológica de secuencias de tres nucleótidos repetidos en tándem dentro de un gen. Presentan el fenómeno de anticipación génica, caracterizado por un aumento de la gravedad clínica o un inicio más temprano de los síntomas en las generaciones sucesivas a medida que el número de tripletes se expande durante la gametogénesis.

Síndrome del Cromosoma X Frágil

Es la segunda causa genética global más frecuente de discapacidad intelectual. Se produce por una expansión masiva del triplete CGG dentro de la región no codificante 5' del gen FMR1 ubicado en el cromosoma X.

• En individuos sanos, el número de repeticiones de CGG se sitúa por debajo de 55.
• En la fase de premutación (55 a 200 repeticiones), los individuos suelen ser fenotípicamente normales a nivel intelectual, pero sufren riesgo de desarrollar síndrome de temblor/ataxia o insuficiencia ovárica primaria.
• En la mutación completa (más de 200 repeticiones), la expansión anómala estimula una hipermetilación epigenética del promotor del gen FMR1, apagando por completo su transcripción genómica. La ausencia de la proteína FMRP interrumpe el desarrollo y la plasticidad de las sinapsis neuronales.
• Clínica en varones: Discapacidad intelectual de moderada a grave, macroorquidismo (testículos aumentados de tamaño postpuberal), cara alargada con mandíbula prominente y orejas grandes e hiperlaxas.

Mutaciones en Genes Mitocondriales

El ADN mitocondrial (ADNmt) es circular, codifica subunidades clave de la cadena respiratoria celular y se hereda de forma exclusiva por vía materna. Los espermatozoides no aportan mitocondrias al cigoto, por lo cual una madre afectada transmite la mutación a toda su descendencia, pero solo sus hijas mujeres continuarán propagando el rasgo a las generaciones posteriores.
Un concepto central en esta herencia es la heteroplasmia: una única célula puede albergar una mezcla variable de mitocondrias con ADN mutado y mitocondrias con ADN completamente sano. El umbral de expresión clínica de la enfermedad dependerá de la proporción final de ADN mitocondrial mutado recibido por cada tejido, afectando predominantemente a órganos con altísima demanda energética (sistema nervioso, músculo esquelético, corazón).

• Ejemplo clásico: Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), caracterizada por la pérdida subaguda o bilateral de la visión central debido a la degeneración neuroretiniana progresiva.

Impronta Genómica (Imprinting)

Fenómeno epigenético en el cual se produce la inactivación funcional de base de un alelo específico dependiendo exclusivamente del origen parental del cromosoma (paterno o materno). Está mediado por metilaciones del ADN durante la gametogénesis que silencian la expresión del gen improntado. El modelo patológico fundamental ocurre en la banda 15q11-q13: