Study material
Neoplasias VI
Capítulo 1: Rasgos Distintivos de las Células Neoplásicas Malignas
Al finalizar este capítulo, el estudiante será capaz de comprender los rasgos fisiológicos fundamentales que distinguen a las células cancerosas, analizar el papel de la apoptosis y la inmortalidad replicativa en la progresión tumoral, y diferenciar las vías extrínseca e intrínseca de la muerte celular programada.
El cáncer se define por la adquisición de alteraciones genéticas que confieren ocho rasgos característicos (hallmarks) en la fisiología celular, permitiendo una proliferación descontrolada e invasiva. Las células tumorales han eludido los mecanismos de control que normalmente aseguran la integridad homeostática del organismo.
Evasión de la Muerte Celular y Apoptosis
La capacidad de evitar la apoptosis (muerte celular programada) es una de las mutaciones más críticas en la evolución del cáncer. En condiciones fisiológicas, la apoptosis actúa como una respuesta protectora de seguridad: si una célula detecta un daño genómico irreparable, activa un programa intrínseco de suicidio para impedir que dicha célula sobreviva y propague mutaciones oncogénicas. Los tumores malignos, por el contrario, inactivan de forma sistemática este programa para asegurar su supervivencia y expansión clonal.
Vías Bioquímicas de la Apoptosis
Existen dos programas enzimáticos distintos que, al activarse, ejecutan la degradación de proteínas (caspasas) y ADN, culminando en la muerte celular:
- Vía Extrínseca (iniciada por receptores):
- Iniciación: Se desencadena cuando un ligando extracelular (como el ligando de Fas o FasL) se une a su receptor de muerte transmembrana (CD95/Fas).
- Adaptación: La unión recluta una proteína adaptadora citoplásmica llamada FADD (dominio de muerte asociado a Fas).
- Activación: FADD recluta a la procaspasa 8 inactiva. Al concentrarse en este complejo de señalización inductor de muerte, la procaspasa 8 sufre una activación autocatalítica, escindiéndose en subunidades pequeñas que forman la caspasa 8 activa, la cual a su vez activa las caspasas ejecutoras (como la caspasa 3).
- Vía Intrínseca (mitocondrial - la más afectada en el cáncer):
- Es la vía que se inhabilita con mayor frecuencia en las neoplasias malignas.
- Inducción: Se activa por diversos estresores celulares, tales como el daño del ADN (radiación), el estrés del retículo endoplásmico por acumulación de proteínas mal plegadas, o la privación persistente de factores de supervivencia.
- Regulación: El equilibrio depende de la familia de proteínas BCL2, las cuales actúan como guardianes de la permeabilidad mitocondrial.
- Proteínas Antiapoptósicas (BCL2, BCL-XL): Impiden la permeabilización de la membrana mitocondrial externa, bloqueando la salida del citocromo c.
- Proteínas Proapoptósicas Efectoras (BAX, BAK): Al activarse por estrés, se oligomerizan dentro de la membrana mitocondrial, formando poros que permiten la fuga masiva del citocromo c hacia el citosol.
- Proteínas Proapoptósicas Iniciadoras (Proteínas solo-BH3: BAD, BID, PUMA): Actúan como sensores del daño celular; al elevarse, antagonizan a las BCL2 antiapoptósicas y activan directamente a BAX/BAK.
Paso Final: Una vez en el citosol, el citocromo c se une a la proteína APAF-1 para formar el apoptosoma, el cual activa a la caspasa 9. Esta, junto con otras caspasas iniciadoras, activa la caspasa 3 (ejecutora), que fragmenta el ADN y degrada el citoesqueleto, destruyendo la célula.
Inmortalidad Replicativa: Telómeros y Telomerasa
La mayor parte de las células somáticas normales poseen una capacidad limitada de replicación (60 a 70 duplicaciones), entrando tras ello en un estado terminal de senescencia celular inducida por el acortamiento progresivo de los telómeros (secuencias terminales de ADN no codificante).
- Acortamiento telomérico: En cada división, una pequeña porción del telómero no logra replicarse. Si la división continúa, el telómero se vuelve tan corto que los extremos de los cromosomas quedan desprotegidos, siendo interpretados por la maquinaria celular como "ADN roto", lo que dispara una detención del ciclo mediada por p53.
- Reactivación de la Telomerasa: El 85-95% de los tumores malignos sobreexpresan la enzima telomerasa, la cual utiliza un molde de ARN propio para añadir nucleótidos a los extremos cromosómicos, estabilizando la longitud telomérica e induciendo una inmortalidad proliferativa que permite el crecimiento tumoral ilimitado.
- Catástrofe Mitótica: Si los telómeros se acortan y no existe telomerasa, la célula entra en crisis mitótica (ciclos de puente-fusión-rotura cromosómica) que causan una inestabilidad genómica masiva y muerte celular. El cáncer es, en esencia, la evasión de esta catástrofe.
¿Cuál es la función principal de la proteína BCL2 en la regulación de la vía intrínseca de la apoptosis?
El cáncer evade la apoptosis inactivando la vía intrínseca (p53, BAX/BAK) e inmortaliza su replicación mediante la reactivación de la enzima telomerasa, eludiendo la senescencia y la crisis mitótica.
Capítulo 2: Angiogenia y el Rol del VEGF en el Crecimiento Tumoral
Al finalizar este capítulo, el estudiante comprenderá la necesidad mandatoria de la angiogenia para el crecimiento tumoral masivo, analizará el papel del VEGF como principal promotor, y entenderá cómo la conmutación angiógena y el equilibrio entre promotores e inhibidores determinan el crecimiento de masas in situ frente a tumores vascularizados.
Ninguna neoplasia sólida puede alcanzar un tamaño superior a 1-2 mm de diámetro sin desarrollar su propio sistema de irrigación sanguínea. Esta distancia representa el límite físico para la difusión simple de oxígeno, nutrientes y la eliminación de productos de desecho desde los vasos preexistentes del tejido sano.
La Conmutación Angiógena
En sus estadios iniciales de desarrollo (in situ), los tumores son avasculares y metabólicamente inactivos. Pueden permanecer en este estado latente durante años hasta que ocurre la denominada conmutación angiógena, donde el tumor altera su equilibrio molecular interno para favorecer la producción de factores proangiógenos y silenciar o degradar los inhibidores.
El Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF)
El VEGF es la proteína promotora más importante de la neovascularización tumoral. Su sobreexpresión, a menudo inducida por estados de hipoxia local dentro de la masa tumoral, cumple funciones pleiotrópicas:
- Estimulación mitogénica: Induce directamente la proliferación y migración de las células endoteliales preexistentes para crear brotes vasculares.
- Aumento de la permeabilidad vascular: Crea vasos con conexiones aleatorias, dilatados y de alta permeabilidad, facilitando la fuga de nutrientes al tumor y, de forma colateral, la entrada de células tumorales a la circulación (metástasis).
- Soporte biológico: Las células endoteliales recién formadas secretan factores (ej. PDGF) que estimulan el crecimiento de las propias células tumorales adyacentes.
Estrategia Terapéutica: Debido a que la angiogenia es mandataria para el crecimiento clínico significativo, se han desarrollado fármacos como el bevacizumab, un anticuerpo monoclonal que neutraliza específicamente la actividad del VEGF, "matando de hambre" al tumor al impedir la formación de sus vasos nutricios.
La angiogenia es esencial para superar el límite de 1-2 mm de los tumores sólidos; la conmutación angiógena (VEGF-dependiente) transforma un tumor latente en uno vascularizado y agresivo mediante el brote de capilares anómalos y permeables que facilitan tanto el crecimiento como la metástasis.
