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Neoplasias VII
Capítulo 1: Rasgos Característicos del Cáncer y Evasión de la Apoptosis
Al finalizar este capítulo, el estudiante comprenderá los ocho rasgos fundamentales (hallmarks) que definen la fisiología de la célula cancerosa, con énfasis crítico en los mecanismos de evasión de la muerte celular programada y la inmortalidad replicativa.
El cáncer no debe entenderse como una entidad única, sino como una colección de múltiples trastornos que comparten una alteración profunda en la regulación del crecimiento y la supervivencia celular. Las células tumorales despliegan ocho cambios fisiológicos fundamentales, conocidos como los rasgos característicos del cáncer, que les permiten proliferar indefinidamente y eludir las defensas del organismo:
- Autosuficiencia en las señales de crecimiento: Los tumores proliferan sin estímulos externos (ej. activación de oncogenes).
- Insensibilidad a señales inhibitorias: Ignoran moléculas que detienen la proliferación normal (ej. inactivación de genes supresores tumorales).
- Metabolismo celular alterado: Cambio hacia la glucólisis aeróbica (Efecto Warburg), permitiendo la síntesis rápida de macromoléculas.
- Evasión de la apoptosis: Resistencia a la muerte celular programada.
- Inmortalidad replicativa: Potencial proliferativo ilimitado (evitación de la senescencia).
- Angiogenia mantenida: Inducción de nuevos vasos sanguíneos para asegurar nutrientes y oxígeno.
- Capacidad de invadir y metastatizar: Capacidad de romper la matriz extracelular y diseminarse.
- Evasión de la destrucción inmunitaria: Escape de la vigilancia del huésped.
Evasión de la Apoptosis
La resistencia a la muerte celular programada es un mecanismo esencial en la progresión maligna. La apoptosis es una respuesta protectora; si una célula detecta daño genómico irreparable, activa un programa de "suicidio" para evitar la supervivencia de un clon mutado. Los tumores malignos, por el contrario, inactivan o eluden este programa.
Vías Bioquímicas de Apoptosis
La apoptosis se activa a través de dos vías que convergen en la activación de las caspasas, enzimas proteolíticas efectoras:
- Vía Extrínseca (Receptor de Muerte): Iniciada por ligandos extracelulares (ej. FasL) que se unen a receptores de muerte (CD95/Fas) en la membrana plasmática. Esto recluta proteínas adaptadoras (FADD) y activa la caspasa 8.
- Vía Intrínseca (Mitocondrial): Es la vía que se deshabilita con mayor frecuencia en el cáncer. Ante daño del ADN o estrés celular, se altera el equilibrio de la familia BCL2:
- Proteínas Antiapoptósicas (BCL2, BCL-XL): Bloquean la permeabilización mitocondrial, manteniendo viva a la célula.
- Proteínas Proapoptósicas Efectoras (BAX, BAK): Permeabilizan la membrana mitocondrial, permitiendo la fuga del citocromo c hacia el citosol.
- Complejo Apoptosoma: En el citosol, el citocromo c se une a APAF-1, formando el apoptosoma que activa la caspasa 9.
La importancia de BCL2: En el linfoma de células B de tipo folicular, una translocación cromosómica t(14;18) coloca al gen bcl-2 bajo un promotor muy activo, causando una expresión excesiva de la proteína. Esto impide que los linfocitos mueran por apoptosis, facilitando que acumulen nuevas mutaciones y progresen a un tumor maligno.
Inmortalidad Replicativa
Las células somáticas normales tienen un límite de 60-70 duplicaciones (límite de Hayflick), tras lo cual entran en senescencia (estado terminal sin división). Este fenómeno se debe al acortamiento progresivo de los telómeros (secuencias de ADN en los extremos cromosómicos).
- Telómeros: Secuencias repetitivas (TTAGGG) que protegen los extremos cromosómicos de la fusión y degradación. Cada división celular los reduce.
- Telomerasa: Complejo ARN-proteína que añade nucleótidos a los telómeros. Ausente en células somáticas normales, pero reactivada en el 85-95% de los cánceres. Esta reactivación permite a las células cancerosas estabilizar sus telómeros y proliferar indefinidamente, eludiendo la crisis mitótica.
¿Cuál es la función del citocromo c tras su liberación desde la mitocondria al citosol durante la vía intrínseca de la apoptosis?
Los tumores eluden la apoptosis inactivando la vía mitocondrial (familia BCL2) e inmortalizan su replicación mediante la reactivación de la telomerasa, eludiendo la senescencia y la muerte por crisis mitótica.
Capítulo 2: Angiogenia y la Conmutación Angiógena
Al finalizar este capítulo, el estudiante comprenderá la necesidad mandatoria de la angiogenia para el crecimiento tumoral masivo, analizará el papel del VEGF como principal promotor, y entenderá el equilibrio entre factores angiogénicos y antiangiogénicos.
Ninguna neoplasia sólida puede alcanzar un tamaño superior a 1-2 mm de diámetro sin desarrollar su propio sistema de irrigación. Esta distancia representa el límite físico para la difusión simple de oxígeno y nutrientes desde los vasos preexistentes del tejido sano.
La Conmutación Angiógena
En sus estadios iniciales (in situ), los tumores son avasculares y metabólicamente inactivos. Pueden permanecer en estado latente durante años hasta que se produce la conmutación angiógena, donde el tumor altera su equilibrio molecular favoreciendo la producción de factores proangiógenos y silenciando los inhibidores.
El Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF)
El VEGF es la proteína promotora más relevante de la neovascularización tumoral, activándose frecuentemente por condiciones de hipoxia local. Sus funciones incluyen:
- Estimulación mitogénica: Induce la proliferación y migración de células endoteliales para crear brotes vasculares.
- Permeabilidad vascular: Genera vasos anómalos, dilatados y permeables, facilitando la fuga de nutrientes al tumor y el ingreso de células tumorales a la circulación (metástasis).
- Soporte biológico: Las células endoteliales formadas secretan factores como el PDGF que estimulan el crecimiento de las células tumorales vecinas.
Vías Angiógenas: Además del VEGF, participan otros factores como el FGF (factor de crecimiento de fibroblastos) y el PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas), que reclutan células de músculo liso para estabilizar el nuevo vaso. La vía de señales Notch regula finamente el patrón de ramificación vascular.
La angiogenia (VEGF-dependiente) es obligatoria para superar el límite de difusión de 1-2 mm. La conmutación angiógena permite que un tumor latente se convierta en una masa vascularizada, proliferativa y potencialmente metastásica.
