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Neoplasias VIII
Manifestaciones clínicas de las neoplasias
Esta unidad explica cómo las neoplasias, benignas o malignas, generan efectos sobre el organismo a través de mecanismos locales, hormonales, hemorrágicos y sistémicos, y describe el síndrome de caquexia cancerosa.
La importancia de las neoplasias reside, en última instancia, en sus efectos sobre los pacientes. Aunque los tumores malignos resultan más peligrosos que los benignos, cualquier tumor, incluso si es benigno, puede causar morbimortalidad.
Efectos locales y hormonales
La localización es uno de los determinantes esenciales de los efectos clínicos de los tumores, tanto benignos como malignos. Los tumores pueden amenazar tejidos vitales y alterar su función, causar la muerte de los tejidos dañados y constituir un nido de infecciones.
Un pequeño adenoma hipofisario (1 cm), pese a ser benigno y posiblemente no funcionante, puede comprimir y destruir la glándula normal circundante, causando un hipopituitarismo grave. Este caso ilustra cómo el tamaño no determina la gravedad: la posición anatómica es decisiva.
Los cánceres que nacen dentro de una glándula endocrina, o que metastatizan en ella, producen insuficiencia endocrina al destruir el tejido glandular funcional.
No debe confundirse el efecto destructivo (que causa insuficiencia hormonal) con el efecto funcional (que causa exceso hormonal). Un mismo tumor endocrino puede, en teoría, producir ambos: destruir tejido sano circundante y, a la vez, secretar su propia hormona en exceso.
Las neoplasias del tubo digestivo, benignas y malignas, pueden obstruirlo conforme aumentan de tamaño. Rara vez, la neoplasia es impulsada (telescopada) por el movimiento peristáltico hacia un segmento ulterior, provocando una invaginación obstructiva.
Los síntomas producidos por el cáncer pueden, irónicamente, salvar la vida del paciente por su ubicación. Los escasos supervivientes al cáncer de páncreas suelen ser aquellos cuyos tumores obstruyen «casualmente» la vía biliar en fases tempranas, provocando ictericia y otros síntomas en una etapa donde aún es posible la curación quirúrgica.
Actividad funcional hormonal
Las neoplasias benignas y malignas originadas en las glándulas endocrinas pueden ocasionar problemas clínicos al producir hormonas. Esta actividad funcional es más característica de los tumores benignos que de los malignos, ya que estos últimos a veces se encuentran tan poco diferenciados que pierden dicha capacidad.
Un adenoma benigno de células β de los islotes pancreáticos, con un diámetro menor de 1 cm, puede producir suficiente insulina como para inducir una hipoglucemia mortal. Es un ejemplo clásico de cómo un tumor diminuto y benigno puede ser letal por su actividad funcional.
Además, los tumores no endocrinos elaboran, en ocasiones, hormonas o productos hormonales que originan síndromes paraneoplásicos (se desarrollan en la siguiente unidad).
Un adenoma hipofisario benigno de 1 cm causa hipopituitarismo grave. ¿Cuál es el mecanismo principal?
Hemorragia, infección y caquexia cancerosa
El crecimiento erosivo y destructivo de los cánceres, o la compresión por expansión de un tumor benigno sobre cualquier superficie natural (piel o mucosa intestinal), causa ulceración, infección secundaria y hemorragia. La
La caquexia por tumores malignos es un estado hipercatabólico, definido por una pérdida de masa muscular (con o sin pérdida de grasa) que no puede explicarse por una disminución en la ingesta de alimentos.
La caquexia ocurre en aproximadamente el 50% de los tumores malignos avanzados (digestivos, pancreáticos y pulmonares) y constituye la causa de hasta el 30% de las muertes por cáncer. Se caracteriza por pérdida de peso extrema, fatiga, atrofia muscular, anemia, anorexia y edema. La mortalidad se relaciona principalmente con la atrofia del diafragma y otros músculos respiratorios.
La inflamación derivada de la interacción entre el cáncer y el sistema inmunitario contribuye de forma importante. Entre los mediadores liberados por las células inmunitarias, el TNFα (originalmente conocido como caquectina), la IL-1 y la IL-6 son los principales sospechosos. Estas citocinas inflamatorias aumentan la degradación de las proteínas estructurales del músculo esquelético, como la cadena pesada de miosina, mediante un efecto directo sobre las células musculares.
Un error frecuente es pensar que la caquexia cancerosa se corrige simplemente alimentando al paciente. Como indica su definición, la pérdida de peso no revierte con el aporte calórico, porque su origen es metabólico e inflamatorio, no nutricional.
Además de la pérdida de tejido graso (mediada por una proteína llamada factor movilizador de lípidos), los pacientes con caquexia tienen citocinas inflamatorias elevadas, las cuales se asocian a la resistencia hipotalámica frente a señales periféricas que informan al cerebro del estado de consumo y gasto energético.
La localización del tumor determina muchos de sus efectos clínicos (compresión, obstrucción, insuficiencia endocrina). La actividad funcional hormonal puede ser letal incluso en tumores benignos diminutos. La caquexia cancerosa es un síndrome hipercatabólico mediado por citocinas (TNFα, IL-1, IL-6), independiente de la ingesta, y responsable de buena parte de la mortalidad oncológica.
Efectos del tumor sobre el huésped y síndromes paraneoplásicos
Esta unidad clasifica los efectos del tumor sobre el huésped según morbimortalidad (localización, actividad funcional, hemorragia, rotura/infarto y caquexia), y profundiza en los síndromes paraneoplásicos, sus mecanismos y manifestaciones más representativas.
Clasificación general de la morbimortalidad tumoral
Los efectos del tumor sobre el huésped pueden agruparse en cinco categorías principales:
- Localización y compresión de estructuras adyacentes
- Actividad funcional (producción hormonal)
- Hemorragia e infecciones
- Síntomas por rotura o infarto
- Caquexia o deterioro progresivo
- Adenoma hipofisario (<1 cm) hipopituitarismo
- Leiomioma (<0.5 cm) en la pared de la arteria renal isquemia renal e hipertensión grave
- Carcinoma pequeño en el conducto colédoco obstrucción de vías biliares
- Adenomas y carcinomas de células β del páncreas hiperinsulinismo
- Adenomas y carcinomas de la corteza suprarrenal exceso de corticosteroides hipertensión e hipopotasemia
Un tumor ulcerado puede producir hemorragia e infección secundaria.
Las neoplasias que protruyen hacia la luz intestinal pueden causar invaginación, obstrucción o infarto intestinal.
Síndromes paraneoplásicos
Conjunto de signos y síntomas que aparecen en algunas personas con cáncer y que no se explican fácilmente por la distribución anatómica del tumor ni por la elaboración de hormonas propias del tejido de origen. Ocurren en aproximadamente el 10% de los enfermos cancerosos.
A pesar de su relativa rareza, conviene reconocer los síndromes paraneoplásicos por varios motivos:
• En ocasiones representan la primera manifestación de una neoplasia oculta. • Pueden ocasionar problemas clínicos importantes, e incluso la muerte. • A veces remedan una enfermedad metastásica, lo que puede confundir el tratamiento.
No confundir un síndrome paraneoplásico con una metástasis. Un síndrome paraneoplásico puede simular clínicamente la diseminación del tumor (por ejemplo, síntomas neurológicos generalizados) sin que exista enfermedad metastásica real, lo cual podría llevar a decisiones terapéuticas erróneas si no se reconoce correctamente.
Endocrinopatías paraneoplásicas
Las endocrinopatías constituyen los síndromes paraneoplásicos más frecuentes. Los cánceres responsables no tienen origen endocrino; la actividad secretora de estos tumores se conoce como producción hormonal ectópica.
El síndrome de Cushing es la endocrinopatía paraneoplásica más habitual. Alrededor de la mitad de las personas con esta endocrinopatía sufre un carcinoma de pulmón, sobre todo de tipo microcítico (células pequeñas). Se debe a la producción excesiva de corticotropina (ACTH) o péptidos afines.
La precursora de la corticotropina es una molécula grande conocida como proopiomelanocortina. Los enfermos con cáncer de pulmón y síndrome de Cushing presentan niveles séricos elevados tanto de proopiomelanocortina como de corticotropina, mientras que la proopiomelanocortina no se detecta en el suero de pacientes con exceso de ACTH producido por la hipófisis misma.
Para diferenciar un síndrome de Cushing de origen hipofisario de uno paraneoplásico (ectópico), una pista bioquímica es la presencia de proopiomelanocortina circulante: su detección sugiere un origen ectópico (tumoral), no hipofisario.
La hipercalcemia es probablemente el síndrome paraneoplásico más habitual; de hecho, la hipercalcemia sintomática se asocia con mayor frecuencia a algún tipo de cáncer que al hiperparatiroidismo. Existen dos mecanismos generales:
1. Osteólisis inducida por el cáncer: ya sea por un tumor óseo primario (como el mieloma múltiple) o por metástasis óseas de cualquier tumor primario. 2. Producción de sustancias humorales calcémicas (hormona paratiroidea, prostaglandinas, factor activador de osteoclastos, etc.) por neoplasias extraóseas — este segundo mecanismo es el considerado verdaderamente paraneoplásico.
Solo el segundo mecanismo (producción de sustancias humorales calcémicas por tumores extraóseos) constituye, en sentido estricto, un síndrome paraneoplásico. La osteólisis por metástasis óseas es un efecto de masa directo, no un fenómeno paraneoplásico.
Síndromes neuromiopáticos
Los síndromes paraneoplásicos neuromiopáticos adoptan diversas formas: neuropatía periférica, degeneración corticocerebelosa, polimiopatía similar a polimiositis, y un síndrome miasténico parecido a la miastenia grave.
Su causa se conoce mal. En ocasiones se han detectado anticuerpos —probablemente dirigidos contra antígenos de las células tumorales— que presentan reacción cruzada con antígenos neuronales. Algunos cánceres viscerales expresan de manera ectópica antígenos neurales, y por motivos desconocidos el sistema inmunitario los reconoce como extraños, generando una respuesta inmunitaria que daña tejido neural normal.
Trastornos dermatológicos paraneoplásicos
La acropaquia digital (dedos en palillo de tambor) por sí sola es poco específica: también se observa en hepatopatías, enfermedades pulmonares difusas, cardiopatías cianóticas congénitas y colitis ulcerosa. Lo que es muy poco habitual fuera del cáncer es la osteoartropatía hipertrófica completa.
Otros efectos metabólicos sistémicos
Entre los efectos generales se incluyen: anorexia por distorsión del gusto y el olfato, fiebre (por infección, hemorragia, necrosis o liberación de pirógenos — típica de la enfermedad de Hodgkin, carcinoma de células renales y sarcoma de Ewing), y prurito en la enfermedad de Hodgkin.
Entre los síndromes hematológicos destacan: anemia (por hemorragia, mala absorción, transporte defectuoso o deficiencia de folatos —“trampa de folato” en leucemias y linfomas—), eritrocitosis (en carcinoma de células renales, carcinoma hepatocelular y hemangioblastoma cerebeloso), eosinofilia (en enfermedad de Hodgkin), hipoalbuminemia y trombocitosis.
Los síndromes de hipercoagulabilidad incluyen la tromboflebitis migratoria (fenómeno de Trousseau), típica de carcinomas pancreático, pulmonar, digestivo, mamario, ovárico y prostático, y la endocarditis trombótica no bacteriana en cánceres avanzados.
Los síndromes paraneoplásicos son raros (10%) pero clínicamente relevantes: pueden ser la primera pista de un cáncer oculto, causar morbilidad grave por sí mismos, o simular metástasis. Las endocrinopatías (especialmente Cushing por ACTH ectópica) y la hipercalcemia son los más frecuentes; los trastornos neuromiopáticos y dermatológicos (acantosis nigricans, osteoartropatía hipertrófica) son marcadores cutáneo-óseos importantes de neoplasia subyacente.
Gradación y estadificación de los tumores
Esta unidad describe los sistemas utilizados para cuantificar la agresividad y extensión de una neoplasia maligna: la gradación histológica y la estadificación TNM, herramientas esenciales para el pronóstico y la comparación de tratamientos.
Los métodos para cuantificar la agresividad clínica probable de una neoplasia concreta, así como su extensión y propagación en un sujeto determinado, son imprescindibles para establecer el pronóstico adecuado y comparar los resultados de distintos protocolos terapéuticos.
Los resultados del tratamiento de un adenocarcinoma tiroideo bien diferenciado, localizado en la glándula tiroidea, serán muy distintos a los de un cáncer tiroideo anaplásico que ha invadido los órganos cervicales. Esta diferencia justifica la necesidad de sistemas de clasificación.
Gradación
La gradación del cáncer se basa en el grado de diferenciación de las células tumorales y, en algunos casos, en el número de mitosis o en características arquitecturales.
Los esquemas de clasificación han evolucionado para cada tipo de neoplasia maligna y suelen incluir entre dos (grado bajo y grado alto) y cuatro categorías. La gradación histológica es útil, aunque la correlación entre el aspecto histológico y el comportamiento biológico dista de ser perfecta.
El Grado Histológico Combinado de Nottingham (sistema modificado de Bloom-Richardson-Elston) se usa para el cáncer de mama y evalúa tres parámetros, cada uno puntuado de 1 a 3:
| Parámetro | Puntuación 1 | Puntuación 2 | Puntuación 3 |
|---|---|---|---|
| Formación de túbulos | > 75% | 10-75% | < 10% |
| Mitosis | 0-5 | 6-10 | > 11 |
| Grado nuclear | 1 | 2 | 3 |
La suma de las tres puntuaciones (3-9 puntos totales) determina el grado final: Grado 1 (3-5 puntos, bien diferenciado, crecimiento lento), Grado 2 (6-7 puntos, moderadamente diferenciado) y Grado 3 (8-9 puntos, pobremente diferenciado, crecimiento rápido y agresivo).
No debe confundirse grado con estadio. El grado describe qué tan diferenciadas son las células tumorales (biología del tumor), mientras que el estadio describe cuánto se ha propagado el tumor en el organismo (extensión anatómica). Un tumor puede ser de bajo grado pero estadio avanzado, o viceversa.
Estadificación
La estadificación de los cánceres sólidos se basa en: el tamaño de la lesión primaria, su propagación a los ganglios linfáticos regionales y la presencia o ausencia de metástasis a distancia por vía hematógena. El sistema principal es el del American Joint Committee on Cancer (AJCC), basado en la clasificación TNM.
El sistema TNM se compone de tres elementos:
• T: indica el tumor primario • N: indica la afectación de los ganglios linfáticos regionales • M: indica la presencia de metástasis
La estadificación TNM varía para cada forma concreta de tumor maligno, pero sigue principios generales comunes:
- La lesión primaria se caracteriza como T1 a T4, conforme va aumentando de tamaño (o de profundidad de invasión, según el órgano).
- Tis se utiliza para indicar una lesión in situ (sin invasión).
- N0 indica la ausencia de afectación ganglionar; N1 a N3 indican afectación de un número y extensión de ganglios crecientes.
- M0 significa que no hay metástasis a distancia; M1 (o a veces M2) señala la presencia de metástasis, con cierta evaluación de su número.
En el cáncer colorrectal (clasificación AJCC), el componente T se gradúa según la profundidad de invasión de la pared intestinal: T1 invade la submucosa, T2 invade la muscular propia, T3 invade la grasa pericolorrectal, y T4 penetra la superficie del peritoneo visceral o invade órganos adyacentes (T4a y T4b). El componente N va de N0 (sin ganglios comprometidos) hasta N2b (compromiso de 7 o más ganglios), y M se clasifica como M0, M1a (metástasis confinada a un órgano) o M1b (metástasis en más de un órgano).
Un tumor tiroideo bien diferenciado, limitado a la glándula tiroidea, sin invasión ganglionar ni metástasis. ¿Qué describe mejor su grado y estadio?
La gradación evalúa la diferenciación celular (biología del tumor) y la estadificación TNM evalúa la extensión anatómica (tamaño, ganglios, metástasis). Ambos sistemas son complementarios y esenciales para el pronóstico, la elección terapéutica y la comparación de resultados entre protocolos.
Diagnóstico de laboratorio del cáncer: métodos histológicos, citológicos e inmunohistoquímicos
Esta unidad describe los métodos clásicos de diagnóstico del cáncer (histología, citología, inmunohistoquímica) y sus aplicaciones clínicas: clasificación de tumores indiferenciados, identificación del origen de metástasis y selección de tratamientos dirigidos.
Generalidades del diagnóstico de laboratorio
El diagnóstico del cáncer en el laboratorio se vuelve cada año más complejo, sofisticado y especializado. Los dos extremos del espectro (claramente benigno o claramente maligno) no plantean problemas; sin embargo, en el término medio existe una zona gris donde incluso los expertos actúan con cautela.
Los datos clínicos son muy valiosos para un diagnóstico anatomopatológico preciso, y con frecuencia los clínicos subestiman su valor. Por ejemplo, las lesiones de piel o mucosas causadas por radiación pueden parecerse al cáncer, y los cortes de una fractura en curación pueden remedar un osteosarcoma. La información clínica ayuda al patólogo a evitar estos errores de interpretación.
La muestra enviada para diagnóstico debe ser adecuada, representativa y estar bien conservada.
Métodos de muestreo
- Escisión o biopsia: extracción de tejido para estudio histológico completo.
- Punción-aspiración con aguja: obtención de células y líquido para estudio citológico.
- Frotis citológicos: extensiones de células exfoliadas o descamadas para análisis citológico.
Cuando no es posible la resección completa y debe elegirse un sitio para la biopsia de una masa, la periferia del tumor puede no ser representativa y el centro puede estar necrótico. La elección del sitio de biopsia es crítica para obtener un diagnóstico válido.
Tras la obtención de la muestra es esencial la fijación inmediata y el envío rápido del tejido a otros estudios complementarios (citogenética, citometría de flujo y diagnóstico molecular), ya que estos análisis requieren tejido fresco o procesado de manera específica.
El diagnóstico intraoperatorio (biopsia por congelación) permite evaluar los márgenes de un cáncer extirpado en cuestión de minutos, confirmar que se ha extraído toda la neoplasia, o decidir qué estudios complementarios se necesitan.
Punción-aspiración con aguja fina (PAAF)
La punción-aspiración con aguja fina consiste en aspirar células y el líquido asociado mediante una aguja de pequeño calibre, seguido de un estudio citológico de la extensión teñida. Es una técnica menos cruenta y más rápida que la biopsia con aguja gruesa, y evita la cirugía y sus riesgos.
Se usa principalmente para:
• Lesiones fácilmente palpables: mama, tiroides, ganglios linfáticos. • Lesiones profundas guiadas por imagen: ganglios linfáticos de la pelvis o páncreas. • Detección selectiva de carcinoma de cuello uterino (generalmente en estadio in situ). • Evaluación de células descamadas: carcinoma de endometrio, carcinoma pulmonar, tumores de vejiga y próstata, carcinomas gástricos. • Identificación de células tumorales en cavidades (abdominal, pleural, articular) y líquido cefalorraquídeo.
Las extensiones para citología (como la citología cervicovaginal) representan un tercer método clásico para la detección del cáncer.
El estudio histológico y la citología exfoliativa, pese a ser el cimiento del diagnóstico del cáncer, tienen límites: a veces resulta difícil determinar la naturaleza de un tumor mal diferenciado, y ciertos tumores (por ejemplo, distintos tipos de leucemias y linfomas agudos) son muy difíciles de distinguir solo por su aspecto morfológico.
Inmunohistoquímica
Técnica que emplea anticuerpos específicos para identificar productos celulares o marcadores de superficie en cortes tisulares, facilitando el diagnóstico y el tratamiento de las neoplasias malignas.
Clasificación de tumores malignos indiferenciados
Ciertos carcinomas anaplásicos, linfomas, melanomas y sarcomas pueden parecerse mucho entre sí en tinción de hematoxilina y eosina (H&E), pero su tratamiento y pronóstico difieren considerablemente, por lo que identificarlos con exactitud es crucial.
Los anticuerpos contra filamentos intermedios son muy útiles porque las células de los tumores sólidos conservan, con frecuencia, los filamentos intermedios característicos de la célula de origen. La presencia de citoqueratinas apunta a un origen epitelial (carcinoma), mientras que la desmina es específica de neoplasias originadas en células musculares.
Determinación del origen de las metástasis
Muchos enfermos con cáncer se presentan inicialmente con metástasis cuyo tumor primario no es evidente. La detección inmunohistoquímica de antígenos específicos de tejidos u órganos en una biopsia de la metástasis permite identificar el origen del tumor.
Moléculas con importancia pronóstica y terapéutica
La detección inmunohistoquímica de receptores hormonales (estrógenos/progesterona) en células del cáncer de mama tiene importancia pronóstica y terapéutica: estos cánceres pueden tratarse con preparados antiestrogénicos, y los tumores con receptores positivos tienen, en general, un pronóstico más favorable.
Las proteínas producto de oncogenes como ERBB2 en los cánceres de mama también se detectan mediante inmunotinción. Los cánceres con fuerte tinción de HER2 (producto de ERBB2) suelen tener una evolución desfavorable, pero pueden tratarse con anticuerpos que bloquean el receptor de HER2. Como la sobreexpresión de HER2 obedece a la amplificación del gen ERBB2, la hibridación fluorescente in situ (FISH) se utiliza como complemento de la inmunohistoquímica para confirmar dicha amplificación.
Un cáncer de mama muestra fuerte tinción inmunohistoquímica para HER2. ¿Qué implica esto?
La inmunohistoquímica utiliza anticuerpos específicos para clasificar tumores indiferenciados (filamentos intermedios: citoqueratinas para carcinomas, desmina para tumores musculares), identificar el origen de metástasis (PSA, tiroglobulina) y guiar el tratamiento mediante la detección de receptores hormonales o de HER2 en cáncer de mama.
Citometría de flujo, diagnóstico molecular y marcadores tumorales
Esta unidad cubre la citometría de flujo, las técnicas de diagnóstico molecular y citogenético (incluyendo su papel en el diagnóstico, pronóstico, detección de enfermedad residual y predisposición hereditaria), los perfiles moleculares de los tumores, y los principales marcadores tumorales utilizados en la práctica clínica.
Citometría de flujo
Técnica que mide de forma rápida y cuantifica características de las células, utilizada sobre todo para detectar antígenos celulares expresados por tumores «líquidos», es decir, los originados en tejidos hematopoyéticos.
Se aplica a linfomas y leucemias de linfocitos B y T, y también a neoplasias mieloides. La citometría de flujo ofrece una ventaja sobre la inmunohistoquímica: mide de forma simultánea varios antígenos en cada célula, mediante una combinación de anticuerpos específicos asociados a distintos colorantes fluorescentes.
Células tumorales circulantes
La instrumentación que permite detectar, cuantificar y caracterizar células de tumores sólidos (carcinoma, melanoma) circulando por la sangre se ha explorado como modalidad diagnóstica. Algunos aparatos recientes usan celdas de flujo tridimensional con anticuerpos específicos que captan eficientemente las escasas células tumorales presentes en sangre.
Estos métodos todavía pertenecen al ámbito de la investigación clínica, pero podrían adelantar el diagnóstico, calibrar el riesgo de metástasis y aportar un método mínimamente invasivo para analizar la respuesta tumoral al tratamiento.
Diagnóstico molecular y citogenético
Se emplean diversas técnicas moleculares o citogenéticas para el diagnóstico, el pronóstico, la detección de enfermedad residual y la identificación de predisposición hereditaria al cáncer.
Diagnóstico de neoplasias malignas mediante reordenamientos genéticos
Los tumores de linfocitos T y B derivan de una célula única (clon), con reordenamientos singulares de los genes de los receptores de antígenos. En cambio, las proliferaciones linfoides reactivas contienen múltiples clones diferentes, cada uno con su propio conjunto de reordenamientos.
La evaluación mediante PCR de los genes reordenados de los receptores de linfocitos T o de las inmunoglobulinas permite distinguir proliferaciones monoclonales (neoplásicas) de policlonales (reactivas).
Muchas neoplasias hematopoyéticas (leucemias y linfomas) se asocian a translocaciones específicas que activan oncogenes. La detección de estas translocaciones, mediante análisis citogenético sistemático o FISH, suele ser muy útil para el diagnóstico.
Muchos sarcomas pediátricos, como los llamados tumores de células azules redondas, son difíciles de distinguir entre sí por su morfología. Sin embargo, la presencia de la translocación característica t(11;22)(q24;q12), detectada mediante PCR, confirma el diagnóstico de sarcoma de Ewing.
Pronóstico de neoplasias malignas
Ciertas alteraciones genéticas se asocian a un pronóstico desfavorable, lo que permite estratificar a los pacientes para el tratamiento.
En el neuroblastoma, la amplificación del gen NMYC y las deleciones de 1p constituyen un mal augurio.
En los oligodendrogliomas, cuando la única anomalía genómica es la pérdida de los cromosomas 1p y 19q, hay buena respuesta al tratamiento y supervivencia a largo plazo, en comparación con tumores con 1p/19q intactos pero con amplificación del receptor de EGF.
Detección de enfermedad residual mínima
Después de tratar a pacientes con leucemia o linfoma, se puede vigilar la presencia de enfermedad mínima o el inicio de recaída mediante la amplificación por PCR de secuencias de ácidos nucleicos exclusivas del clon maligno.
Diagnóstico de predisposición hereditaria al cáncer
Las mutaciones germinales de algunos genes supresores de tumores, incluidos BRCA1, BRCA2 y el protooncogén RET, se asocian a un alto riesgo de cánceres concretos. La detección de estos alelos mutados puede facilitar:
• El diseño de un programa intensivo de detección selectiva. • La consideración de cirugía profiláctica. • El asesoramiento de familiares en riesgo.
Aunque la detección de mutaciones sea técnicamente sencilla, los problemas éticos que rodean al diagnóstico presintomático (por ejemplo, en personas asintomáticas con antecedentes familiares) son complejos y deben abordarse con cautela.
Guía del tratamiento dirigido contra oncoproteínas
La identificación molecular de las lesiones genéticas que producen oncoproteínas específicas resulta esencial para el tratamiento dirigido óptimo.
Entre los ejemplos más relevantes se encuentran: el gen de fusión PML-RARA en la leucemia promielocítica aguda; el gen de fusión BCR-ABL en la leucemia mielógena crónica y en la leucemia linfoblástica aguda; las mutaciones de ERBB1 (EGFR) y los reordenamientos del gen ALK en el cáncer de pulmón; y las mutaciones de BRAF en el melanoma.
Perfiles moleculares de los tumores: la era «ómica»
Las técnicas modernas permiten una secuenciación rápida de todo el genoma, el análisis del epigenoma (modificaciones epigenéticas a escala genómica), la cuantificación de todos los ARN expresados (transcriptoma), la medición simultánea de muchas proteínas (proteoma) y una instantánea de todos los metabolitos celulares (metaboloma).
El método más habitual para el análisis a gran escala de la expresión del ARN se basa en micromatrices de ADN, aunque han surgido nuevos métodos de secuenciación del ARN que permiten un estudio más extenso y cuantitativo.
El ARN tiende a degradarse y es más difícil de analizar en la práctica clínica que el ADN. Además, la secuenciación de ADN es más sencilla, lo que ha facilitado el desarrollo de la secuenciación de próxima generación (NextGen), basada en secuenciación paralela y masiva.
Estos avances han permitido la secuenciación y catalogación sistemática de las alteraciones genómicas en distintos cánceres humanos, en gran parte gracias al consorcio The Cancer Genome Atlas (TCGA), patrocinado por el National Cancer Institute. Este esfuerzo representa un cambio de paradigma: la clasificación del cáncer pasa de basarse en la anatomía (órgano de origen) a basarse en la diana molecular (por ejemplo, KIT mutado, HER2 mutado, EGFR mutado, BRAF mutado, PI3K mutado), independientemente del tejido de origen.
Marcadores tumorales
Sustancias (enzimas, hormonas, antígenos, glucoproteínas) asociadas al tumor que pueden medirse en sangre. No sirven para el diagnóstico definitivo del cáncer, pero ayudan a su detección y a evaluar la eficacia del tratamiento o la aparición de recidivas.
Un marcador tumoral elevado no equivale a diagnóstico de cáncer. La mayoría de los marcadores carecen de la especificidad y sensibilidad necesarias para la detección precoz, ya que también pueden elevarse en enfermedades no neoplásicas.
El PSA es un marcador del adenocarcinoma de próstata ampliamente usado en la práctica clínica. Concentraciones elevadas de PSA pueden hacer sospechar carcinoma de próstata, pero también se elevan en la hiperplasia prostática benigna. No existe ningún valor de PSA que asegure la ausencia de cáncer de próstata, lo que ilustra los problemas que enfrenta prácticamente cualquier marcador tumoral.
A continuación, una tabla con los principales marcadores tumorales y sus asociaciones clínicas:
| Marcador | Asociación clínica principal |
|---|---|
| Gonadotropina coriónica humana (HCG) | Tumores trofoblásticos, tumores testiculares no seminomatosos |
| Calcitonina | Carcinoma medular de tiroides |
| α-fetoproteína (AFP) | Hepatocarcinomas, tumores de células germinales no seminomatosos |
| Antígeno carcinoembrionario (CEA) | Carcinomas de colon, páncreas, estómago y mama |
| Fosfatasa ácida prostática | Cáncer de próstata |
| Enolasa neuronal-específica | Cáncer de pulmón de células pequeñas, neuroblastoma |
| PSA | Cáncer de próstata |
| CA-125 | Cáncer de ovario |
| CA-19-9 | Cáncer de colon, cáncer pancreático |
| CA-15-3 | Cáncer de mama |
Un valor elevado de CEA en suero, ¿qué interpretación clínica es más apropiada?
La citometría de flujo es clave para neoplasias hematopoyéticas por su capacidad de medir múltiples antígenos simultáneamente. El diagnóstico molecular (PCR, FISH, secuenciación) permite distinguir proliferaciones clonales de reactivas, establecer pronósticos, detectar enfermedad residual, identificar predisposición hereditaria (BRCA1/2, RET) y guiar terapias dirigidas (BCR-ABL, EGFR, ALK, BRAF). Los marcadores tumorales séricos (PSA, CEA, AFP, CA-125, entre otros) no son diagnósticos por sí solos, pero son útiles para el seguimiento y la detección de recidivas.
