Repaso de temas de Farmacología I

Farmacocinética (LADME)

La farmacocinética describe el recorrido de un fármaco en el organismo a través de los procesos de Liberación, Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción (LADME). Estos pasos determinan la concentración del fármaco en su sitio de acción y, por tanto, la intensidad y duración de su efecto.

Liberación

La liberación es la separación del principio activo de su forma farmacéutica (comprimido, cápsula, jarabe). En formas sólidas orales, la desintegración y la disolución son críticas. Factores como el tamaño de partícula, la forma cristalina y los excipientes afectan la velocidad de disolución. Los comprimidos de liberación modificada (prolongada, retardada, pulsátil) controlan este paso con fines terapéuticos.

Absorción

La absorción es el paso del fármaco desde el sitio de administración hasta la circulación sistémica. La vía intravenosa (IV) evita este proceso, logrando biodisponibilidad del 100 %. Las demás vías presentan barreras biológicas.

• Vía oral: El fármaco debe atravesar la mucosa gastrointestinal. La mayoría se absorbe por difusión pasiva, dependiendo del gradiente de concentración, la liposolubilidad y el grado de ionización (ecuación de Henderson-Hasselbalch). El pH del medio modifica la fracción no ionizada; los ácidos débiles se absorben mejor en el estómago (pH ácido) y las bases débiles en el intestino (pH más alcalino). El vaciamiento gástrico, la motilidad intestinal, los alimentos y los transportadores de eflujo (glucoproteína P) afectan la absorción.
• Vía sublingual: Absorción directa al sistema venoso, evita el primer paso hepático.
• Vía rectal: Útil en pacientes inconscientes o con vómito; absorción errática, evita parcialmente el metabolismo de primer paso.
• Vía inhalatoria: Gran superficie alveolar, rápida absorción de gases y aerosoles.
• Vía transdérmica: Absorción lenta y sostenida; la piel íntegra limita el paso de sustancias.
• Vía intramuscular y subcutánea: La absorción depende del flujo sanguíneo local y de la liposolubilidad del fármaco.

La biodisponibilidad (F) es la fracción del fármaco administrado que alcanza la circulación sistémica en forma activa. Se calcula comparando el área bajo la curva (AUC) de concentración plasmática tras una dosis extravascular frente a una dosis IV:
$$F = \frac{AUC_{\text{extravascular}}}{AUC_{IV}} \times \frac{Dosis_{IV}}{Dosis_{\text{extravascular}}}$$

El efecto de primer paso hepático reduce la biodisponibilidad oral de fármacos como la nitroglicerina, la lidocaína y el propranolol. Es consecuencia del metabolismo en el hígado (y a veces en el intestino) antes de alcanzar la circulación general.

Distribución

Una vez en la sangre, el fármaco se distribuye a los tejidos. Los factores determinantes son el flujo sanguíneo regional, la permeabilidad capilar, la unión a proteínas plasmáticas (principalmente albúmina y α₁-glucoproteína ácida) y la lipofilia.

• Volumen de distribución (Vd): Volumen aparente en el que el fármaco se disolvería para alcanzar la concentración plasmática observada. $$V_d = \frac{Dosis}{C_0}$$ (tras un bolo IV, donde C₀ es la concentración inicial extrapolada). Un Vd elevado (>42 L) indica gran afinidad tisular; un Vd bajo (<5 L) sugiere retención en el plasma.
• Unión a proteínas: Sólo la fracción libre es farmacológicamente activa y susceptible de eliminación. Fármacos con alta unión (>90 %) pueden desplazarse mutuamente, generando interacciones clínicamente relevantes (ej. warfarina y AINEs).
• Barreras especiales: La barrera hematoencefálica (BHE) posee uniones estrechas y transportadores de eflujo que limitan el acceso al SNC; los fármacos lipófilos la atraviesan con mayor facilidad. La barrera placentaria es más permeable, pero la glucoproteína P protege parcialmente al feto.

Metabolismo (Biotransformación)

El metabolismo convierte los fármacos en metabolitos más polares para facilitar su excreción. Se divide en reacciones de fase I (funcionalización) y fase II (conjugación), detalladas en el capítulo correspondiente. Los principales órganos metabolizadores son el hígado, el intestino, el riñón y el pulmón. Las enzimas del citocromo P450 (CYP) son las protagonistas de la fase I. El metabolismo puede inactivar el fármaco, activar un profármaco (ej. enalapril $\rightarrow$ enalaprilato) o generar metabolitos tóxicos (ej. NAPQI del paracetamol).

Excreción

La eliminación de fármacos y metabolitos ocurre principalmente por vía renal, aunque también existen la vía biliar, pulmonar y las secreciones (leche materna, sudor).

• Excreción renal: Implica filtración glomerular (paso de fármaco libre al filtrado), secreción tubular activa (transportadores de aniones y cationes) y reabsorción tubular pasiva (dependiente del pH urinario). La alcalinización de la orina favorece la excreción de ácidos débiles (como salicilatos) y la acidificación, la de bases débiles (como anfetaminas).
• Aclaramiento renal (Clr): Volumen de plasma depurado del fármaco por unidad de tiempo. $$Cl_r = \frac{U \cdot V}{P}$$ (U = concentración urinaria, V = flujo urinario, P = concentración plasmática).
• Aclaramiento total (Cl): Suma de los aclaramientos de todos los órganos eliminatorios. Define la dosis de mantenimiento necesaria para alcanzar una concentración plasmática en estado estacionario (Css): $$\text{Dosis de mantenimiento} = \frac{Cl \cdot C_{ss} \cdot \tau}{F}$$ (τ = intervalo de dosificación).
• Vida media (t½): Tiempo que tarda la concentración plasmática en reducirse a la mitad. Depende de Vd y Cl: $$t_{1/2} = \frac{0.693 \cdot V_d}{Cl}$$. Tras cuatro o cinco vidas medias se alcanza el estado estacionario con dosis repetidas.