2. Péptidos vasoactivos — Study Material

Farmacología del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona

Dominar la cascada enzimática del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), las vías de señalización de los receptores AT1, AT2, Mas y de (pro)renina, así como la farmacología clínica comparada (ADME, mecanismos moleculares, dosificación, indicaciones, contraindicaciones y efectos adversos) de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA-II), inhibidores directos de la renina y moduladores duales neprilisina-receptor (ARNI).

El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) constituye un eje hormonal y paracrino primario en la regulación hemodinámica sistémica, la homeostasis del volumen intravascular y la remodelación tisular cardiovascular y renal.

Esquema de flujo alternativo del SRAA:

Angiotensinógeno $\rightarrow$ [Cizallamiento por Renina] $\rightarrow$ Angiotensina I

Angiotensina I $\rightarrow$ [Escisión dipeptídica por ECA] $\rightarrow$ Angiotensina II

Vía contrarreguladora: Angiotensina II $\rightarrow$ [Carboxipeptidasa ACE2] $\rightarrow$ Angiotensina 1-7 $\rightarrow$ Receptor Mas (vasodilatación y cardioprotección)

Vías efectoras de Angiotensina II:

Receptor AT1 (acoplado a $G_q$ ): vasoconstricción periférica intensa, síntesis de aldosterona en la corteza suprarrenal, aumento del tono simpático, retención hidrosalina y remodelación celular patológica.

Receptor AT2 (acoplado a $G_i$ y fosfatasas): vasodilatación dependiente de óxido nítrico, natriuresis y diferenciación celular protectora.

Aspartil proteasa sintetizada y almacenada como gránulos de secreción en las células yuxtaglomerulares de la arteriola aferente renal. Cataliza el paso limitante de la velocidad en la formación de angiotensinas, hidrolizando el enlace leucina-valina del angiotensinógeno para generar el decapéptido inactivo angiotensina I. Su secreción es estimulada por el descenso de presión de perfusión detectado por el barorreceptor renal, la disminución en la entrega de NaCl a la mácula densa (vía cotransportador $Na^+/K^+/2Cl^-$ ) y la estimulación adrenérgica simpática mediada directamente por receptores $\beta_1$ .

Receptor de la (pro)renina: Proteína transmembrana de 350 aminoácidos que une tanto prorrenina como renina soluble. Tras unirse al receptor, la molécula de prorrenina experimenta un despliegue conformacional no proteolítico del prosegmento N-terminal, volviéndose enzimáticamente activa sin división de aminoácidos. Desencadena la activación directa de las cinasas activadas por mitógenos (MAP cinasas p42/p44, ERK1/2), promoviendo la síntesis de colágeno, fibronectina y marcadores profibróticos de forma independiente de la angiotensina II.

Enzima Convertidora de Angiotensina (ECA, Cininasa II): Ectoenzima dipeptidil carboxipeptidasa endotelial provista de dos dominios catalíticos con cinc. Elimina un dipéptido C-terminal (His-Leu) de la angiotensina I para producir angiotensina II. De forma simultánea e idéntica, hidroliza e inactiva a la bradicinina y metaboliza la sustancia P y encefalinas.

Enzima Convertidora de Angiotensina 2 (ACE2): Carboxipeptidasa monocatalítica transmembrana insensible a los inhibidores clásicos de la ECA. Escinde un único aminoácido del C-terminal de la angiotensina II para convertirla en angiotensina 1-7, péptido vasodilatador y antiproliferativo que se une selectivamente al receptor Mas acoplado a proteína G.

Farmacología de los Inhibidores de la ECA (IECA)

Fármaco	Estructura / Naturaleza	Dosis Habitual	Vía de Eliminación	Particularidades Farmacocinéticas
Captopril	Con grupo sulfhidrilo (fármaco activo)	25 a 50 mg cada 8 a 12 h	Renal	Absorción disminuye 30-40% con alimentos; vida media corta (~2 h)
Enalapril	Profármaco éster etílico dicarboxílico	5 a 20 mg cada 12 a 24 h	Renal (como enalaprilato)	Bioactivación hepática rápida; forma IV activa: enalaprilato (1.25 mg c/6 h)
Lisinopril	Derivado análogo de lisina (activo)	10 a 40 mg una vez al día	Renal sin alteración metabólica	Hidrófilo; absorción oral lenta pero no afectada por ingesta de alimentos
Ramipril	Profármaco dicarboxílico	2.5 a 10 mg una vez al día	Renal y biliar	Formación del metabolito activo ramiprilato de alta afinidad tisular
Fosinopril	Derivado con grupo fosfinilo (profármaco)	10 a 40 mg una vez al día	Dual equilibrada: 50% renal y 50% hepática/biliar	Ajuste de dosis no estricto en insuficiencia renal leve a moderada

Mecanismo de acción: Bloqueo competitivo del sitio catalítico de la ECA. Produce una reducción súbita de las concentraciones circulantes y tisulares de angiotensina II, disminuye la secreción suprarrenal de aldosterona, eleva la actividad de renina plasmática (PRA) por eliminación de la retroalimentación negativa y, de forma concomitante y crítica, bloquea la degradación de bradicinina y sustancia P, potenciando la síntesis de óxido nítrico y prostaciclina.

Indicaciones clínicas de primera elección:
- Hipertensión arterial esencial y renovascular (sin estenosis bilateral).
- Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (IC-FEr, clases funcionales II a IV): reducen el remodelado ventricular patológico, la resistencia vascular sistémica y la mortalidad total.
- Fase post-infarto agudo de miocardio con disfunción sistólica ventricular izquierda.
- Nefropatía diabética y no diabética con proteinuria: reducen la presión hidrostática intraglomerular dilatando de manera preferencial la arteriola eferente renal.
Efectos adversos principales:
- Tos seca, persistente e intratable: Se manifiesta en 5% a 20% de los pacientes; mediada directamente por el acúmulo bronquial de bradicinina, sustancia P y tromboxano; no responde a antitusígenos y obliga al cambio terapéutico.
- Angioedema: Edema submucoso que puede comprometer la laringe y la vía aérea; potencialmente letal; incidencia de 0.1% a 0.5%, desencadenado por exceso tisular de bradicinina.
- Hiperpotasemia: Consecuencia de la hipoaldosteronemia resultante, especialmente pronunciada en pacientes con insuficiencia renal basal o que toman suplementos de potasio/diuréticos ahorradores de potasio.
- Hipotensión grave de primera dosis: Frecuente en pacientes previamente hipovolémicos o bajo régimen intensivo de diuréticos de asa.
- Deterioro agudo del filtrado glomerular: Caída transitoria del índice de filtración glomerular debido a la pérdida del tono vasoconstrictor de la arteriola eferente.

Los inhibidores de la ECA y todos los fármacos que antagonizan el eje de la angiotensina están terminantemente contraindicados durante la totalidad del embarazo. Producen fetopatía severa caracterizada por hipotensión fetal refractaria, anuria, hipoplasia pulmonar, displasia tubular renal, retraso del crecimiento intrauterino y muerte fetal ("síndrome fetopático por IECA").

Contraindicados absolutamente en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis arterial en riñón único funcionante. En estos estados hemodinámicos, la filtración glomerular depende críticamente de la vasoconstricción eferente mediada por angiotensina II; el bloqueo farmacológico colapsa la presión capilar intraglomerular, precipitando insuficiencia renal anúrica aguda.

Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II (ARA-II o ARB)

Fármaco	Mecanismo de Unión	Dosis Diaria Habitual	Semivida de Eliminación	Peculiaridades Clínicas y Metabólicas
Losartán	Competitivo (y metabolito activo no competitivo)	50 a 100 mg en 1 o 2 tomas	Fármaco: 2 h; metabolito EXP3174: 6-9 h	Inhibe el transportador de urato renal URAT1, reduciendo el ácido úrico sérico
Valsartán	Competitivo selectivo AT1	80 a 320 mg una vez al día	~6 a 9 h	Eliminación predominantemente biliar/fecal (70%); no requiere bioactivación
Candesartán	Seudo-irreversible (disociación lenta)	8 a 32 mg una vez al día	~9 a 12 h	Administrado como profármaco profusamente hidrolizado (cilexetilo) en intestino
Telmisartán	Disociación muy lenta del receptor	40 a 80 mg una vez al día	~24 h	Vida media plasmática más prolongada; agonista parcial de PPAR- $\gamma$
Olmesartán	Alta afinidad competitiva	20 a 40 mg una vez al día	~12 a 18 h	Riesgo comprobado de enteropatía grave similar al esprúe (diarrea crónica grave)

Mecanismo de acción: Antagonistas competitivos y altamente selectivos del receptor de angiotensina tipo 1 ( $AT_1$ ). Bloquean todas las acciones celulares de la angiotensina II mediadas por $AT_1$ sin inhibir la degradación de bradicinina ni de otros péptidos vasoactivos. Al desinhibir la liberación de renina por bloqueo del ciclo corto de retroalimentación, elevan la angiotensina II circulante, la cual estimula de forma libre los receptores $AT_2$ libres y promueve la síntesis de angiotensina 1-7 sobre el receptor Mas, lo que confiere efectos vasodilatadores y antiproliferativos accesorios.

Fármacos de elección: Pacientes que requieren bloqueo del eje RAA por hipertensión arterial, IC-FEr o nefropatía diabética pero que desarrollan tos rebelde o intolerancia comprobada a los IECA.
Contraindicaciones: Embarazo, estenosis bilateral de la arteria renal, insuficiencia renal anúrica aguda y uso concurrente con inhibidores directos de la renina en pacientes con diabetes mellitus.

Inhibidores de la ECA (IECA)

Bloquean la síntesis de Angiotensina II.
Inhiben la cininasa II; elevan bradicinina y sustancia P.
Inducen tos seca persistente (hasta en 20%).
Mayor incidencia de angioedema.
Inhibición incompleta de Ang II debido a enzimas accesorias como quimasas tisulares.

Antagonistas de Receptores AT1 (ARA-II)

Bloquean directamente el receptor efector $AT_1$ .
No alteran el metabolismo de las cininas ni de sustancia P.
Incidencia de tos idéntica al placebo.
Incidencia notablemente menor de angioedema.
Bloqueo completo de los efectos de Ang II independientemente de la vía de síntesis; desvían Ang II libre hacia receptores $AT_2$ .

Inhibidores Directos de la Renina (Aliskiren)

Fármaco prototipo: Aliskiren.
Mecanismo: Molécula no peptídica que se une competitivamente al bolsillo catalítico de la renina activa humana, impidiendo el desdoblamiento proteolítico del angiotensinógeno en angiotensina I.
Farmacocinética: Biodisponibilidad oral muy baja (< 3%); la absorción gastrointestinal disminuye notablemente con comidas ricas en grasas. Semivida de eliminación prolongada (~24 a 40 horas). Excreción mayoritariamente biliar/fecal sin alteración estructural.
Dosis: 150 a 300 mg por vía oral una vez al día.
Efectos hemodinámicos y de laboratorio: Reduce drásticamente la actividad de renina plasmática (PRA) y las concentraciones de angiotensina I y II. Sin embargo, induce una elevación refleja compensatoria de la concentración de renina plasmática (PRC) total.
Contraindicaciones y riesgos: Contraindicado en el embarazo. Terminantemente contraindicado su uso combinado con IECA o ARA-II en pacientes con diabetes mellitus o filtrado glomerular basal $< 60\text{ mL/min/1.73 m}^2$ , debido a que los ensayos clínicos mostraron aumento severo de hiperpotasemia, hipotensión sintomática e insuficiencia renal terminal sin beneficio cardiovascular adicional.

Inhibidores del Receptor de Angiotensina y de Neprilisina (ARNI)

Molécula compleja co-cristalizada compuesta por el profármaco inhibidor de neprilisina (sacubitril) y el antagonista de receptores $AT_1$ (valsartán) en proporción molar 1:1. El sacubitril es hidrolizado por carboxilesterasas séricas y hepáticas en su metabolito activo sacubitrilato (LBQ657), el cual inhibe a la endopeptidasa neutra (neprilisina).

Mecanismo molecular dual: La inhibición de neprilisina impide la degradación y eleva las concentraciones tisulares y circulantes de los péptidos natriuréticos (ANP, BNP, CNP), bradicinina, adrenomedulina y péptido intestinal vasoactivo (VIP), incrementando la síntesis de cGMP y promoviendo natriuresis, diuresis, vasodilatación y remodelado antifibrótico. Simultáneamente, el valsartán bloquea los receptores $AT_1$ , previniendo la vasoconstricción y retención de sodio que ocurriría debido a que la propia angiotensina II es también sustrato degradado por la neprilisina.
Dosis habitual: Inicio con 49/51 mg (equivalente a 50 mg de sacubitril y 51 mg de valsartán) administrado cada 12 horas por vía oral; titulación gradual cada 2 a 4 semanas según tolerancia hasta la dosis objetivo de 97/103 mg cada 12 horas.
Indicación de elección fundamental: Insuficiencia cardíaca crónica con fracción de eyección reducida (IC-FEr, clases funcionales II-IV de la NYHA). Sustituye a los IECA y ARA-II tras demostrar reducción del 20% en la mortalidad cardiovascular y en la primera hospitalización por insuficiencia cardíaca.

Si un paciente está recibiendo un IECA y va a realizar la transición terapéutica a Sacubitril/Valsartán, se debe suspender el IECA con un período de lavado estricto de al menos 36 horas antes de iniciar la primera dosis de ARNI. La administración simultánea o superpuesta induce un bloqueo sinérgico del catabolismo de la bradicinina que desencadena angioedema laríngeo masivo.

¿Cuál es la razón hemodinámica por la que los IECA y ARA-II provocan deterioro del filtrado glomerular en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal?

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¿Qué fármaco del SRAA posee un efecto uricosúrico selectivo al inhibir el transportador URAT1?

El bloqueo farmacológico del SRAA constituye la piedra angular para atenuar la progresión de la miocardiopatía dilatada y la glomeruloesclerosis hipertensiva.