8. Fármacos usados en trastornos de la coagulación

Hemostasia y Fisiología de la Coagulación

La hemostasia es un proceso dinámico y finamente regulado que mantiene la fluidez de la sangre, repara la lesión vascular y limita la pérdida de sangre. Un fallo en este equilibrio puede llevar a hemorragia excesiva o a trombosis.

Los Cuatro Pilares del Equilibrio Hemostático

El proceso hemostático se sostiene sobre cuatro pilares fundamentales que actúan de manera coordinada y secuencial:

1. Hemostasia Primaria (Formación del Tapón Plaquetario)

• Concepto: Es la primera respuesta al daño vascular. El objetivo es formar un tapón plaquetario temporal y frágil para detener la hemorragia inicial.
• Proceso:
  1. Exposición: La lesión del endotelio expone la matriz subendotelial, rica en colágeno y factor de von Willebrand (vWF).
  2. Adhesión: Las plaquetas circulantes se adhieren al sitio de la lesión a través del receptor GP Ib, que se une al vWF, y del receptor GP Ia/IIa, que se une al colágeno.
  3. Activación y Secreción: Las plaquetas adheridas se activan y liberan el contenido de sus gránulos, incluyendo ADP y serotonina (5-HT). También sintetizan Tromboxano A2 (TXA2) a partir del ácido araquidónico.
  4. Agregación: El ADP y el TXA2 reclutan y activan más plaquetas. La activación provoca un cambio conformacional en el receptor GP IIb/IIIa (integrina αIIbβ3). Este receptor se une al fibrinógeno, que actúa como un puente entre plaquetas adyacentes, formando el tapón plaquetario.

2. Hemostasia Secundaria (La Red de Fibrina)

• Concepto: El tapón plaquetario primario es frágil y debe ser estabilizado por una malla de fibrina. Este proceso implica una cascada de reacciones enzimáticas.
• Proceso:
  1. Inicio (Vía del Factor Tisular): El Factor Tisular (TF), una proteína expresada fuera de la vasculatura, se une al Factor VIIa circulante al exposerse a la sangre. El complejo VIIa-TF activa los Factores IX y X.
  2. Amplificación: El Factor Xa, junto con el Factor Va (cofactor), forma el complejo protrombinasa en la superficie de las plaquetas activadas. Este complejo convierte la Protrombina (Factor II) en Trombina (Factor IIa).
  3. Propagación: La trombina generada es el motor central. Amplifica la cascada activando los factores V, VIII y XI, lo que genera un "estallido" masivo de trombina.
  4. Formación de Fibrina: La trombina convierte el Fibrinógeno (Factor I) soluble en monómeros de fibrina, que se polimerizan para formar una red de fibrina insoluble, estabilizando el tapón plaquetario.
• Matriz Clínica (Patrón de Hemorragias):
  • Defectos en Hemostasia Primaria (ej. Enfermedad de von Willebrand, disfunción plaquetaria): Sangrado superficial (gingiva, piel, menstruación abundante, petequias).
  • Defectos en Hemostasia Secundaria (ej. Hemofilia A): Sangrado en tejidos profundos (articulaciones/hemartrosis, músculo, retroperitoneo), a menudo espontáneo o recurrente sin evento incitador aparente.

3. Anticoagulantes Naturales (Los Frenos)

• Concepto: Para evitar que el coágulo se extienda más allá de la lesión, existen mecanismos inhibitorios fisiológicos que actúan de forma localizada.
• Mecanismos:
  • Antitrombina (AT): Inactiva la trombina (IIa), IXa, Xa, XIa y XIIa. Su acción es potenciada por la heparina.
  • Proteína C y Proteína S: Inactivan los cofactores Va y VIIIa, limitando la amplificación de la cascada.
  • Inhibidor de la Vía del Factor Tisular (TFPI): Inhibe el complejo Factor VIIa-TF.
• Alerta Clínica: El defecto hereditario más común en este sistema es el Factor V Leiden, una mutación que hace al Factor V resistente a la inactivación por la Proteína C, aumentando el riesgo de trombosis venosa.

4. Fibrinólisis (Limpieza y Remodelación)

• Concepto: Una vez que el vaso está reparado, el coágulo debe ser eliminado para restaurar el flujo sanguíneo normal.
• Proceso:
  1. Activación: Las células endoteliales liberan el activador del plasminógeno tisular (t-PA).
  2. Conversión: El t-PA convierte el Plasminógeno inactivo en Plasmina activa.
  3. Digestión: La plasmina es una proteasa que degrada la fibrina, disolviendo el coágulo.

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Farmacología Básica de los Anticoagulantes

El objetivo del tratamiento anticoagulante es prevenir la trombosis patológica sin interferir con la hemostasia normal. Sin embargo, el principal riesgo de todos los anticoagulantes es la hemorragia, y ningún anticoagulante es ideal.

Inhibidores Indirectos de la Trombina

Estos fármacos ejercen su efecto antitrombótico uniéndose a la antitrombina (AT) endógena, potenciando su capacidad para inactivar los factores de la coagulación.

Heparinas

Son una mezcla heterogénea de mucopolisacáridos sulfatados. Su actividad biológica depende de la unión a la antitrombina.

• Mecanismo de Acción:

  • La heparina se une a la antitrombina, induciendo un cambio conformacional que acelera su unión a las proteasas de la coagulación (IIa, IXa, Xa) hasta 1000 veces.
  • Actúa como catalizador; no se consume en la reacción.
  • La especificidad depende del tamaño de la molécula:
    • Alto Peso Molecular (UFH): Inactiva tanto la trombina (IIa) como el Factor Xa.
    • Bajo Peso Molecular (LMWH) y Fondaparinux: Inactivan principalmente el Factor Xa (acción anti-Xa).

• Clasificación y Características:

• Vías de Administración: Subcutánea (SC) o Intravenosa (IV). Nunca intramuscular (IM) por el alto riesgo de hematomas.

• Indicaciones Clínicas: Profilaxis y tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa (TVP y EP), trombosis arterial, y prevención de trombosis en cirugía.

• Dosificación:

  • UFH (IV): Bolo inicial de 80-100 U/kg, seguido de infusión continua de 15-22 U/kg/h.
  • UFH (SC - Profilaxis): 5,000 U cada 8-12 h.
  • Enoxaparina (Profilaxis): 30 mg SC BID o 40 mg SC OD.
  • Enoxaparina (Tratamiento): 1 mg/kg SC cada 12 h o 1.5 mg/kg SC OD en casos seleccionados.
  • Dalteparina (Profilaxis): 5,000 U SC OD.
  • Dalteparina (Tratamiento TVP): 200 U/kg SC OD.
  • Dalteparina (SCA): 120 U/kg SC cada 12 h.
  • Fondaparinux: 2.5 mg SC OD (profilaxis) o dosis ajustadas por peso (tratamiento).

• Monitorización:

  • UFH: Requiere monitorización estrecha. Se utiliza el Tiempo de Tromboplastina Parcial Activado (aPTT) o la actividad anti-Xa. El rango terapéutico suele ser 1.5-2.5 veces el valor basal o 0.3-0.7 unidades/mL anti-Xa.
  • LMWH y Fondaparinux: No requieren monitorización de rutina en pacientes con función renal normal y peso corporal adecuado, ya que tienen una farmacocinética predecible.

• Toxicidad y Efectos Adversos:

  • Hemorragia: El efecto adverso más común y peligroso. El riesgo aumenta en ancianos, insuficiencia renal, y con dosis altas.
  • Trombocitopenia Inducida por Heparina (HIT): Complicación inmunomediada grave (1-4% en UFH). Produce una hipercoagulabilidad sistémica paradójica con trombosis (venosa y arterial) y trombocitopenia. Mayor riesgo en pacientes quirúrgicos y con UFH de origen bovino.
  • Osteoporosis y Fracturas: Asociada al uso prolongado de UFH.
  • Alergias: Por su origen animal (cerdo, bovino).
  • Hiperkalemia: Por supresión de la secreción de aldosterona.

• Contraindicaciones:

  • Historia de HIT.
  • Hipersensibilidad al fármaco.
  • Hemorragia activa o alto riesgo de hemorragia (hemofilia, trombocitopenia severa, hipertensión grave, hemorragia intracraneal, endocarditis, úlceras GI).
  • Cirugía reciente de cerebro, médula espinal u ojo.

• Antídoto (Reversión):

  • UFH: Sulfato de Protamina. Se administra 1 mg de protamina IV por cada 100 U de heparina restantes, con una tasa máxima de 50 mg en 10 minutos. La protamina en exceso tiene efecto anticoagulante.
  • LMWH: La reversión es incompleta. Se puede usar 1 mg de protamina por cada 1 mg de enoxaparina.
  • Fondaparinux: La protamina no revierte su efecto.