5. Fármacos que alteran el DNA: Sulfonamidas, quinilonas y nitromidazoles

Sulfonamidas y Trimetoprim: Antagonistas del Folato

Analizar los aspectos farmacocinéticos, farmacodinámicos y clínicos de los inhibidores del metabolismo del ácido fólico bacteriano, comprendiendo las bases moleculares del sinergismo entre sulfonamidas y trimetoprim, sus aplicaciones terapéuticas preferentes y su perfil de toxicidad.

Las sulfonamidas fueron los primeros antimicrobianos sistémicos eficaces empleados en humanos. Químicamente derivan de la para-aminobencenosulfonamida (sulfanilamida) y funcionan como análogos estructurales sintéticos del ácido para-aminobenzoico (PABA).

Mecanismo de Acción y Sinergismo

Las bacterias y parásitos diana son incapaces de captar folato exógeno preformado del entorno y requieren sintetizarlo intracelularmente para la formación de purinas, timidina y metionina, precursores de la síntesis del DNA.

Enzima bacteriana que cataliza la condensación del PABA con 6-hidroximetil-7,8-dihidropterina pirofosfato para sintetizar ácido dihidropteroico. Es inhibida de forma competitiva por las sulfonamidas.

Enzima que cataliza la reducción del ácido dihidrofólico a ácido tetrahidrofólico ( $FH_4$ ). Es inhibida de modo selectivo por el trimetoprim mediante una unión competitiva $100,000$ veces más afín a la isoforma procariota que a la humana.

El bloqueo secuencial de dos pasos enzimáticos consecutivos convierte dos agentes individualmente bacteriostáticos en una combinación bactericida in vivo.

Representación esquemática alternativa:
PABA $\xrightarrow{\text{Dihidropteroato sintasa [Inhibida por Sulfonamidas]}}$ Ácido dihidropteroico $\rightarrow$ Ácido dihidrofólico $\xrightarrow{\text{DHFR [Inhibida por Trimetoprim]}}$ Tetrahidrofolato ( $FH_4$ ) $\rightarrow$ Síntesis de DNA.

La relación de dosificación oral/intravenosa comercial de trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) es de 1:5 (ejemplo: 160 mg de TMP por 800 mg de SMX). Debido al mayor volumen de distribución del trimetoprim respecto al sulfametoxazol, esta proporción alcanza una relación terapéutica plasmática y tisular óptima de 1:20 ( $[TMP]:[SMX]$ ), correspondiente a la máxima actividad sinérgica.

Propiedades Farmacocinéticas (ADME)

Absorción: Tanto las sulfonamidas sistémicas como el trimetoprim exhiben una absorción gastrointestinal rápida y completa (70% al 100% de la dosis oral). Las concentraciones plasmáticas máximas ( $C_{\max}$ ) se alcanzan entre 2 y 4 horas posteriores a la toma oral.
Distribución: Las sulfonamidas se unen de manera variable a la albúmina sérica (del 30% al 90%). El trimetoprim es más lipófilo y posee un volumen de distribución ( $V_d$ ) aproximadamente nueve veces mayor que el sulfametoxazol. Ambos fármacos penetran con facilidad los compartimentos corporales: líquido cefalorraquídeo (LCR), esputo, bilis, secreciones prostáticas y cruzan la barrera placentaria alcanzando la circulación fetal.
Metabolismo: Las sulfonamidas sufren biotransformación hepática predominante mediante $N_4$ -acetilación. El metabolito acetilado carece por completo de actividad antimicrobiana, pero preserva el potencial tóxico y posee una solubilidad muy baja en orina con pH ácido. El trimetoprim se metaboliza de forma parcial (10-20%) por oxidación y glucuronidación hepática.
Eliminación: La vía principal de depuración es renal, mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular neta. Alrededor del 60% del TMP y del 25% al 50% del SMX se excretan sin cambios en la orina dentro de las primeras 24 horas. La semivida de eliminación ( $t_{1/2}$ ) en individuos normales es de 10 a 11 horas para ambos compuestos; en presencia de falla renal avanzada, la vida media se prolonga notablemente y obliga al ajuste posológico.

Fármacos Representativos, Dosificación e Indicaciones

Fármaco	Dosis Típica	Indicaciones Principales	Comentarios Clínicos
Cotrimoxazol (TMP-SMX)	Cistitis: 160/800 mg c/12h x 3 días. Neumonía por P. jirovecii: 15-20 mg/kg/día (TMP) IV dividida c/6-8h.	Neumonía por P. jirovecii, ITU no complicadas, nocardiosis, S. maltophilia, CA-MRSA en piel y partes blandas.	Fármaco de elección en P. jirovecii, Nocardia y S. maltophilia. Formulación oral de doble potencia: 160 mg TMP / 800 mg SMX.
Sulfadiazina	1 a 1.5 g VO cada 6 horas asociada a pirimetamina (200 mg carga, luego 50-75 mg/día) + ácido folínico.	Toxoplasmosis congénita y encefalitis por Toxoplasma gondii en pacientes inmunodeprimidos (VIH).	Excelente penetración al SNC. Requiere ingesta hídrica estricta para evitar cristaluria.
Sulfisoxazol	2 a 4 g dosis de carga, seguidos de 1 a 2 g VO cada 6 horas.	Infecciones de vías urinarias en áreas de baja resistencia; otitis media aguda pediátrica (+ eritromicina).	Alta solubilidad en orina ácida en comparación con sulfonamidas clásicas. Absorción y eliminación rápidas.
Sulfadoxina	500 mg combinada con 25 mg de pirimetamina en dosis única.	Profilaxis y tratamiento de la malaria resistente por Plasmodium falciparum.	Semivida de eliminación extremadamente larga (7 a 9 días). Riego elevado de síndrome de Stevens-Johnson.
Sulfacetamida sódica	Solución o ungüento oftálmico tópico al 10%-30%.	Conjuntivitis bacteriana y queratitis superficial por gérmenes sensibles.	Solución al 30% neutra (pH 7.4), no irritante para las estructuras oculares.
Sulfadiazina argéntica	Crema tópica al 1% aplicada en capa fina 1-2 veces al día.	Prevención y tratamiento de sobreinfecciones bacterianas en quemaduras de segundo y tercer grado.	Libera plata de forma lenta; no produce la acidosis metabólica por inhibición de la anhidrasa carbónica que induce mafenida.

Efectos Adversos y Toxicidad Crítica

Kernícterus en neonatos: Las sulfonamidas desplazan competitivamente a la bilirrubina no conjugada de los sitios de unión a la albúmina plasmática. En neonatos (con barrera hematoencefálica inmadura), la bilirrubina libre difunde a los ganglios basales provocando daño neurológico irreversible. Están formalmente contraindicadas en menores de dos meses de vida y en el tercer trimestre del embarazo.

Nefrotoxicidad y cristaluria: En medio urinario ácido, los derivados $N_4$ -acetilados precipitan en los túbulos renales formando cristales insolubles que causan nefropatía obstructiva mecánica, dolor lumbar y hematuria. Prevención fundamental: asegurar una diuresis alcalina o un volumen urinario mínimo de 1200 mL al día en el adulto.

Hipersensibilidad cutánea: Desde exantemas morbiliformes benignos hasta necrosis dérmica catastrófica: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y necrólisis epidérmica tóxica (NET). La incidencia es desproporcionadamente alta en individuos con infección por VIH (hasta un 40-50%).
Trastornos electrolíticos y renales: El trimetoprim inhibe competitivamente los canales de sodio epiteliales (ENaC) en el túbulo colector distal, comportándose como el diurético ahorrador de potasio triamtereno. Induce hiperpotasemia, especialmente con dosis elevadas o comorbilidades. El trimetoprim bloquea además la secreción tubular de creatinina, generando una falsa elevación de la creatinina sérica sin alterar el filtrado glomerular real.
Toxicidad hematológica: Anemia megaloblástica, leucopenia y trombocitopenia dosis-dependientes por agotamiento de folato (reversibles con la administración de ácido folínico / leucovorina, el cual no interfiere con la acción en las bacterias ya que estas no pueden captarlo). En personas con deficiencia congénita de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), las sulfonamidas desencadenan anemia hemolítica aguda.

Interacciones Farmacológicas Relevantes

Anticoagulantes orales (Warfarina): Inhibición metabólica de la enzima hepática CYP2C9 por el SMX y desplazamiento de la unión proteica, con prolongación brusca del tiempo de protrombina (INR) y riesgo grave de sangrado.
Sulfonilureas (Glibenclamida, Glimepirida): Potenciación del efecto hipoglucemiante por menor aclaramiento hepático, induciendo hipoglucemias sintomáticas severas.
Anticonvulsivos (Fenitoína): Inhibición del metabolismo hepático de las hidantoínas, provocando niveles plasmáticos tóxicos.
Metotrexato: Desplazamiento de la albúmina y reducción de la secreción tubular renal; el uso conjunto está proscrito por riesgo de aplasia medular fatal.

¿Cuál es la causa por la que la administración de trimetoprim puede elevar la concentración sérica de potasio?

Las sulfonamidas y el trimetoprim bloquean en serie la dihidropteroato sintasa y la dihidrofolato reductasa, respectivamente, generando un efecto sinérgico bactericida; requieren vigilancia estricta sobre la función renal, electrolitos (potasio) y reacciones dérmicas de hipersensibilidad.