Farmacología Perinatal: Transferencia de Fármacos a Través de la Placenta

La placenta como barrera farmacológica

La placenta actúa como una barrera semipermeable entre los sistemas circulatorios materno y fetal a lo largo de todo el embarazo. Sin embargo, esta barrera no es eficiente en lo que respecta al paso de fármacos: cuando las moléculas de los medicamentos entran en la circulación sanguínea materna, tienen el potencial de cruzar esta barrera y acceder a la circulación fetal.

Las cantidades de medicamentos y sus metabolitos que alcanzan la placenta están controladas por:

• La concentración del fármaco en la sangre materna.
• El flujo sanguíneo a través de la placenta.

La mayoría de los medicamentos y sus metabolitos atraviesan la placenta mediante difusión simple, aunque existen mecanismos de transporte activo mediados por transportadores específicos.

Factores que determinan cuánto fármaco llega al feto

Características fisicoquímicas del fármaco

Existen cuatro características principales que aumentan las probabilidades de que un fármaco cruce la barrera placentaria:

1. Alto grado de liposolubilidad: Los fármacos lipofílicos se difunden con facilidad a través de la placenta y entran en la circulación fetal. Ejemplo: el tiopental, usado en cesáreas, cruza la placenta casi de inmediato y puede producir sedación o apnea en el recién nacido.
2. Bajo grado de ionización: Los fármacos altamente ionizados, como la succinilcolina y la tubocurarina, atraviesan la placenta con lentitud y alcanzan concentraciones muy bajas en el feto. Sin embargo, la impermeabilidad relativa a compuestos polares no es absoluta: si se alcanzan gradientes de concentración materno-fetales suficientemente altos, los compuestos polares también pueden atravesar la placenta en cantidades mensurables.
3. Baja unión a proteínas en el torrente sanguíneo materno: El grado de unión a proteínas plasmáticas (principalmente albúmina) afecta la velocidad de transporte y la cantidad transferida. Si un compuesto es muy soluble en lípidos, la unión a proteínas no afecta en gran medida la transferencia, ya que las tasas globales de equilibrio dependen más del flujo sanguíneo placentario.
4. Masa molecular baja: Los fármacos con pesos moleculares de 250–500 Da pueden atravesar fácilmente la placenta; aquellos con pesos de 500–1000 Da la atraviesan con mayor dificultad; y los de peso >1000 Da lo hacen muy mal.

Influencia del pH y la ionización

• La sangre materna tiene un pH de 7,4.
• La sangre fetal tiene un pH de 7,3 (ligeramente más ácido).

Los fármacos básicos con un $pK_a$ superior a 7,4 estarán más ionizados en el compartimento fetal, lo que provocará el atrapamiento de iones y, por tanto, niveles fetales más elevados que los maternos. Este fenómeno se conoce como ion trapping o atrapamiento iónico.

Aplicación clínica: elección de heparina en el embarazo

Una aplicación clínica importante del tamaño molecular es la elección de la heparina como anticoagulante en embarazadas. Debido a que es una molécula muy grande y polar, la heparina no puede atravesar la placenta, y esto también es cierto para las heparinas de bajo peso molecular. A diferencia de la warfarina, que es teratógena y debe evitarse durante el primer trimestre (e incluso más allá, a medida que el cerebro continúa desarrollándose), la heparina puede administrarse con seguridad a las embarazadas que necesitan anticoagulación.

Transportadores placentarios

Durante la última década se han identificado numerosos transportadores de fármacos en la placenta, con un reconocimiento cada vez mayor de sus efectos sobre el transporte de fármacos al feto.

Glucoproteína P (GpP)

Codificada por el gen MDR1, devuelve a la circulación materna una variedad de fármacos, incluidos:

• Antineoplásicos: vinblastina, doxorrubicina.
• Inhibidores de la proteasa viral (utilizados en el tratamiento del VIH).
• Gliburida (hipoglucemiante oral).

Los inhibidores de la proteasa viral, que son sustratos de la glucoproteína P, alcanzan solo bajas concentraciones fetales, lo que puede aumentar el riesgo de infección vertical por VIH de la madre al feto.

Transportador BCRP y MRP3

Trabajos recientes han documentado que el gliburida tiene valores plasmáticos más bajos en el feto en comparación con la madre, ya que es expulsado de la circulación fetal por el transportador BCRP y el transportador MRP3. Además, los altos valores de unión de proteínas maternas a la gliburida (>98,8 %) también contribuyen a obtener niveles fetales más bajos.

Inmunoglobulinas

Al iniciarse el segundo trimestre del embarazo, la placenta desarrolla transportadores que permiten que las inmunoglobulinas pasen de la madre al feto a pesar de su gran tamaño molecular. Esto tiene importantes implicaciones clínicas:

• Se ha demostrado que un número cada vez mayor de fármacos biológicos (por ejemplo, la terapia con factor de necrosis antitumoral) atraviesa la placenta.
• Se han notificado casos de neutropenia neonatal grave y diseminación fetal del bacilo de Calmette-Guérin (BCG) con un número creciente de bebés expuestos a inmunoglobulinas biológicas en el útero.
• Existe la necesidad de abordar los desafíos en la vacunación de estos bebés.

Metabolismo placentario y fetal

Dos mecanismos ayudan a proteger al feto de los fármacos en la circulación materna:

1. La placenta desempeña una función como barrera semipermeable y como sitio de metabolismo de algunos fármacos que la atraviesan. Se ha demostrado que varios tipos diferentes de reacciones de oxidación aromática (hidroxilación, N-desalquilación, desmetilación) se producen en el tejido de la placenta. El pentobarbital se oxida de esta manera.
2. La capacidad metabólica de la placenta puede conducir a la creación de metabolitos tóxicos, y la placenta puede aumentar la toxicidad (por ejemplo, etanol, benzopirenos).

Metabolismo fetal

• Alrededor del 40-60 % del flujo sanguíneo venoso umbilical ingresa al hígado fetal; el resto pasa por alto al hígado y entra en la circulación fetal general.
• Un fármaco que ingresa al hígado puede ser metabolizado de forma parcial antes de que ingrese en la circulación fetal.
• Una gran proporción del fármaco presente en la arteria umbilical (que regresa a la placenta) puede derivarse a través de la placenta de regreso a la vena umbilical y al hígado otra vez.
• Los metabolitos de algunos fármacos pueden ser más activos que el compuesto original y pueden afectar de forma negativa al feto.

Ejemplo clínico: prednisolona y prednisona

Debido a la capacidad de la placenta para convertir la prednisolona en prednisona inactiva, la prednisolona puede usarse en pacientes embarazadas que requieren tratamiento con corticosteroides sin el riesgo de exposición fetal a un corticosteroide activo.

Resumen del capítulo

La transferencia de fármacos a través de la placenta depende de las propiedades fisicoquímicas del medicamento (liposolubilidad, ionización, unión a proteínas, tamaño molecular), del pH diferencial entre circulaciones, de la presencia de transportadores placentarios específicos, y de la capacidad metabólica de la placenta y el hígado fetal. La comprensión de estos factores permite predecir qué fármacos representan un riesgo para el feto y elegir alternativas seguras durante el embarazo.