Capítulo 1: Principios generales de las micobacterias, caso clínico y regímenes de tratamiento

Caso clínico de apertura

Un hombre de 60 años acude al servicio de urgencias con dos meses de fatiga, pérdida de peso (10 kg), fiebre, sudores nocturnos y tos productiva. Vive con amigos, ha estado sin hogar de forma intermitente y ha pasado tiempo en refugios. Refiere consumir aproximadamente seis cervezas al día. La radiografía de tórax muestra un infiltrado apical derecho. Ante la alta sospecha de tuberculosis pulmonar, se le coloca en aislamiento respiratorio. El primer frotis de esputo revela abundantes bacilos ácidorresistentes y la prueba de VIH resulta positiva.

Las preguntas que guían el caso son:

• ¿Qué fármacos deben iniciarse para el tratamiento de la presunta tuberculosis pulmonar?
• ¿Tiene el paciente mayor riesgo de toxicidad farmacológica y, de ser así, qué medicamentos podrían causarla?

La respuesta se desarrolla al final del capítulo 5, pero conviene anticipar que el régimen inicial estándar es de cuatro fármacos y que el antecedente de consumo de alcohol incrementa el riesgo de hepatotoxicidad por isoniazida y pirazinamida.

¿Por qué las micobacterias son intrínsecamente resistentes?

Las micobacterias presentan varias barreras que explican su resistencia natural a la mayoría de los antibióticos:

• Crecimiento lento: proliferan mucho más despacio que otras bacterias, por lo que los antibióticos activos contra microorganismos de crecimiento rápido resultan relativamente ineficaces.
• Latencia: las células micobacterianas pueden permanecer latentes y, por tanto, ser resistentes a muchos fármacos, o eliminarse sólo de forma muy lenta.
• Pared celular rica en lípidos: es impermeable a muchos fármacos.
• Localización intracelular: son patógenos intracelulares; los organismos que residen dentro de los macrófagos son inaccesibles a los fármacos que no penetran en estas células.
• Capacidad de desarrollar resistencia: es una característica famosa de este género.

La consecuencia práctica es que se requiere la combinación de dos o más fármacos para superar estos obstáculos y prevenir la aparición de resistencia durante la terapia. La respuesta al tratamiento es lenta y debe administrarse durante meses e incluso años, según el fármaco empleado.

Fundamento genético de la terapia combinada: selección de mutantes

La base matemática de la combinación de fármacos es la siguiente. En poblaciones normales de micobacterias susceptibles hay mutantes resistentes a fármacos individuales con una frecuencia aproximada de 1 en 10⁶ bacilos. Dado que las lesiones tuberculosas a menudo contienen más de 10⁸ bacilos, los mutantes resistentes se seleccionan con facilidad si se administra un solo fármaco como agente único.

En cambio, la probabilidad de que un bacilo sea inicialmente resistente a dos fármacos con mecanismos de acción independientes es aproximadamente:

$$P(\text{resistencia simultánea}) \approx \frac{1}{10^6} \times \frac{1}{10^6} = \frac{1}{10^{12}}$$

Es decir, 1 en 10¹², varios órdenes de magnitud mayor que la cantidad de organismos infectantes. Por eso siempre deben usarse al menos dos (o más, en ciertos casos) agentes activos para tratar la tuberculosis activa.

Fármacos de primera línea y de segunda línea

Los agentes tradicionales de primera línea para el tratamiento de la tuberculosis son:

• Isoniazida (INH)
• Rifampicina (u otras rifamicinas)
• Pirazinamida (PZA)
• Etambutol (EMB)

La isoniazida y la rifampicina son los fármacos más activos. Una combinación de isoniazida más rifampicina administrada durante nueve meses cura el 95–98% de los casos de tuberculosis causada por cepas susceptibles.

Se recomienda una fase inicial intensiva durante los primeros dos meses debido a la prevalencia de cepas resistentes. La adición de pirazinamida durante esta fase permite reducir la duración total de la terapia a seis meses sin pérdida de eficacia.

En la práctica, la terapia suele iniciarse con un régimen de cuatro fármacos (isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol) hasta que se haya determinado la susceptibilidad de la cepa por aislamiento clínico. En aislamientos susceptibles, la fase de continuación consiste en cuatro meses adicionales con isoniazida y rifampicina.

El etambutol no aumenta sustancialmente la actividad general del régimen (la duración del tratamiento no puede reducirse aún más si se usa otro fármaco), pero proporciona cobertura adicional si la cepa aislada demuestra ser resistente a isoniazida, rifampicina o ambas. Si la terapia se inicia después de conocer que el aislado es susceptible a isoniazida y rifampicina, no es necesario agregar etambutol.

Epidemiología de la resistencia

• La prevalencia de resistencia a la isoniazida en aislados clínicos en Estados Unidos es aproximadamente del 10%.
• En 2017, la prevalencia de resistencia tanto a isoniazida como a rifampicina (resistencia a múltiples fármacos) fue del 1.9% en Estados Unidos, estable durante aproximadamente 20 años.
• La resistencia a múltiples fármacos es mucho más frecuente en muchas otras partes del mundo.
• La resistencia sólo a rifampicina es rara.

Cuadro 47-1: Dosis típicas en adultos

Cuadro 47-2: Tratamiento recomendado para la tuberculosis susceptible a fármacos

Resumen del capítulo 1

Las micobacterias combinan crecimiento lento, latencia, pared lipídica impermeable, localización intracelular y alta capacidad mutacional para resistir a los antibióticos. La terapia combinada con al menos dos fármacos activos, y en la práctica con cuatro en la fase intensiva inicial, es el estándar. La fase intensiva dura 8 semanas y la de continuación 18 semanas en los regímenes preferidos, totalizando 6 meses cuando se incluye pirazinamida.