¿Por qué la norepinefrina produce bradicardia si estimula receptores $\beta

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sistema nervioso autónomo Comprender la organización fisiológica del sistema nervioso autónomo, los neurotransmisores implicados, los tipos de receptores, su señalización y los principios que permiten predecir la respuesta hemodinámica y respiratoria de agonistas y antagonistas adrenérgicos y colinérgicos. El sistema nervioso autónomo regula funciones involuntarias mediante dos divisiones principales: la simpática y la parasimpática. La acetilcolina y la norepinefrina son los neurotransmisores primarios. La farmacología autonómica estudia fármacos que imitan o bloquean estas señales en receptores específicos. La respuesta de un órgano depende de la densidad relativa de receptores, del tono simpático o parasimpático basal, de la dosis del fármaco y de los reflejos homeostáticos. ### Neurotransmisores y síntesis La **norepinefrina** es el principal neurotransmisor simpático periférico; se libera en terminaciones nerviosas y actúa localmente. La **epinefrina** es una hormona liberada por la médula suprarrenal hacia la circulación, con efectos dependientes de su concentración plasmática. La **dopamina** es la tercera catecolamina endógena y predomina en el sistema nervioso central, aunque también tiene receptores periféricos $D_1$ en riñón, mesenterio y coronarias. La síntesis de catecolaminas parte de la tirosina: tirosina hidroxilasa la convierte en DOPA; la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos forma dopamina; la dopamina $\beta$-hidroxilasa forma norepinefrina; la feniletanolamina-N-metiltransferasa forma epinefrina en la médula suprarrenal. La degradación ocurre por monoaminooxidasa (MAO) y catecol-O-metiltransferasa (COMT). Esto explica la baja biodisponibilidad oral de las catecolaminas y su corta duración de acción. ### Receptores adrenérgicos Receptor | Acoplamiento | Localización principal | Efecto predominante $\alpha_1$ | $G_q$ | Músculo liso vascular, próstata, iris, vejiga | Vasoconstricción, contracción del músculo liso, midriasis $\alpha_2$ | $G_i$ | Presináptico, tronco encefálico, vasos | Inhibición de liberación de norepinefrina, hipotensión central, sedación $\beta_1$ | $G_s$ | Corazón, células yuxtaglomerulares | Aumento de frecuencia y contractilidad, aumento de renina $\beta_2$ | $G_s$ | Bronquios, vasos del músculo esquelético, útero | Broncodilatación, vasodilatación, relajación uterina $\beta_3$ | $G_s$/$G_i$ | Tejido adiposo, vejiga, miocardio | Lipólisis, relajación del detrusor, señalización cardiovascular Los receptores $\alpha_1$ activan fosfolipasa C y aumentan $IP_3$, $DAG$ y calcio intracelular. Los $\alpha_2$ inhiben adenilil ciclasa y reducen AMP cíclico. Los $\beta$ activan adenilil ciclasa y aumentan AMP cíclico; los $\beta_3$ también acoplan óxido nítrico y GMP cíclico en algunos tejidos. La estimulación prolongada o intensa de receptores acoplados a proteína G puede producir fosforilación, reclutamiento de $\beta$-arrestinas, desensibilización y regulación descendente. Algunos ligandos tienen **selectividad funcional**, favoreciendo una vía de señalización sobre otra; esto se ha descrito para salmeterol y carvedilol, aunque la relevancia clínica de estas diferencias todavía no está completamente establecida. ### Receptores colinérgicos Receptor | Tipo | Localización | Efecto principal $M_1$ | $G_q$ | SNC, ganglios, células parietales | Secreción gástrica, cognición, transmisión ganglionar $M_2$ | $G_i$ | Corazón, músculo liso | Bradicardia, disminución de conducción AV, inhibición de AMPc $M_3$ | $G_q$ | Glándulas, músculo liso, endotelio | Secreción, contracción del músculo liso, vasodilatación por óxido nítrico $M_4$ | $G_i$ | SNC | Inhibición de AMPc, modulación neuronal $M_5$ | $G_q$ | SNC | Modulación de funciones centrales $N_N$ | Canal iónico | Ganglios autónomos, médula suprarrenal | Despolarización ganglionar $N_M$ | Canal iónico | Placa terminal neuromuscular | Despolarización y contracción del músculo esquelético La acetilcolina se hidroliza rápidamente por acetilcolinesterasa en la hendidura sináptica. Los inhibidores de colinesterasa aumentan la concentración de acetilcolina endógena y amplifican sus efectos. La butirilcolinesterasa hepática no es esencial para terminar la acción sináptica, pero actúa como amortiguador frente a organofosforados. ### Reflejos homeostáticos y determinantes de la respuesta La presión arterial es producto del gasto cardíaco y la resistencia vascular periférica. Los barorreceptores carotídeos y aórticos detectan cambios de presión. Un aumento de presión activa el tono vagal y reduce el tono simpático, produciendo bradicardia. Una disminución de presión produce lo contrario: taquicardia y vasoconstricción. Este reflejo explica por qué un fármaco vasoconstrictor puede causar bradicardia refleja y por qué un vasodilatador puede causar taquicardia refleja. La respuesta final de un órgano depende de los efectos directos del fármaco y de estos ajustes reflejos. La respuesta de un fármaco no depende solo del receptor sobre el que actúa. La dosis, la vía de administración, el tono autonómico basal, la presencia de enfermedad, la anestesia y los reflejos barorreceptores pueden cambiar el efecto observado. Un mismo fármaco puede producir respuestas diferentes según la dosis. El sistema autonómico se organiza en receptores adrenérgicos ($\alpha_1$, $\alpha_2$, $\beta_1$, $\beta_2$, $\beta_3$) y colinérgicos ($M_1$-$M_5$, $N_N$, $N_M$). Los efectos cardiovasculares y respiratorios se predicen por la distribución de estos receptores y por los reflejos barorreceptores. ------ ## Agonistas adrenérgicos: clasificación, estructura y efectos Diferenciar los agonistas adrenérgicos directos, indirectos y mixtos; reconocer sus efectos sobre presión arterial, frecuencia cardíaca y frecuencia respiratoria; y comprender las diferencias entre catecolaminas, agonistas selectivos y aminas no catecolamínicas. Los simpaticomiméticos se clasifican en **acción directa**, **acción indirecta** y **acción mixta**. Los directos actúan sobre receptores adrenérgicos. Los indirectos aumentan la disponibilidad de norepinefrina al liberarla de vesículas, inhibir su recaptación o bloquear su metabolismo. Los mixtos combinan ambos mecanismos. Categoría | Mecanismo | Ejemplos | Comportamiento frente a reserpina o guanetidina Directa selectiva | Activa un subtipo | Fenilefrina ($\alpha_1$), terbutalina ($\beta_2$) | Respuesta no reducida Directa no selectiva | Activa varios receptores | Epinefrina, norepinefrina, isoproterenol | Respuesta no reducida Indirecta | Libera norepinefrina o inhibe su recaptación | Anfetamina, tiramina, cocaína | Respuesta suprimida Mixta | Activa receptores y libera norepinefrina | Efedrina | Respuesta amortiguada, no suprimida ### Relación estructura-actividad La $\beta$-feniletilamina es la estructura base. La sustitución en el anillo aromático, en los carbonos $\alpha$ y $\beta$, y en el grupo amino modifica la selectividad y la duración de acción. - Los grupos hidroxilo en posiciones 3 y 4 del anillo forman el **catecol**. Las catecolaminas son polares, se degradan por COMT y MAO, tienen baja biodisponibilidad oral y corta duración. - La ausencia de uno o ambos hidroxilos reduce la afinidad por COMT y aumenta la eficacia oral y la duración. - Un sustituyente grande en el grupo amino aumenta la actividad $\beta$; sustituciones pequeñas favorecen la actividad $\alpha$. - Un sustituyente metilo en el carbono $\alpha$ bloquea la oxidación por MAO y prolonga la acción. - Un hidroxilo en el carbono $\beta$ reduce la liposolubilidad y la penetración al SNC, pero aumenta la actividad adrenérgica periférica. - Los compuestos con grupos polares atraviesan mal la barrera hematoencefálica; los compuestos lipófilos como anfetamina y efedrina tienen mayor actividad central. - La configuración levógira en el carbono $\beta$ confiere mayor actividad periférica; la dextrógira en el carbono $\alpha$ puede aumentar la actividad central. ### Catecolaminas endógenas #### Epinefrina Es un agonista potente de $\alpha_1$, $\alpha_2$, $\beta_1$, $\beta_2$ y $\beta_3$. Sus efectos son complejos y dependen de la dosis. - **Presión arterial**: dosis pequeñas pueden disminuir la presión arterial por predominio $\beta_2$ vasodilatador. Dosis farmacológicas aumentan la presión sistólica por $\beta_1$ y la diastólica por $\alpha_1$; la presión del pulso aumenta. La presión media puede caer transitoriamente antes de normalizarse. - **Frecuencia cardíaca**: aumenta por estimulación directa $\beta_1$ del nodo sinoauricular. A dosis que elevan mucho la presión, puede aparecer bradicardia refleja por descarga vagal. - **Frecuencia respiratoria**: puede aumentar por estimulación del centro respiratorio y por broncodilatación $\beta_2$; también disminuye la resistencia de las vías aéreas. - **Efectos metabólicos**: aumenta glucosa, lactato y ácidos grasos libres; inhibe la secreción de insulina por $\alpha_2$ y estimula glucagón por $\beta$; aumenta el consumo de oxígeno. - **Efectos adversos**: ansiedad, cefalea, temblor, palpitaciones, arritmias, hemorragia cerebral con dosis altas, angina en pacientes con arteriopatía coronaria, edema pulmonar con concentraciones muy altas. - **Dosis**: en el laboratorio se emplea 0.5 mcg. En clínica, infusión intravenosa de 0.1 a 0.5 mcg/kg/min; en anafilaxia, 0.3 a 0.5 mg por vía intramuscular; en paro cardíaco se usan dosis mayores. #### Norepinefrina Agonista de $\alpha_1$, $\alpha_2$ y $\beta_1$, con poca acción $\beta_2$. - **Presión arterial**: aumenta la presión sistólica y diastólica por vasoconstricción $\alpha_1$ intensa. - **Frecuencia cardíaca**: aunque estimula $\beta_1$, el aumento de presión activa los barorreceptores y produce bradicardia refleja; el efecto neto suele ser bradicardia. - **Frecuencia respiratoria**: no tiene efecto directo relevante; puede reducir el flujo sanguíneo esplácnico y renal. - **Efectos adversos**: hipertensión grave, necrosis por extravasación, isquemia periférica, reducción del flujo renal y esplácnico. - **Dosis**: en el laboratorio se emplea 0.5 mcg. En clínica, infusión intravenosa de 2 a 12 mcg/min, ajustada según presión arterial. #### Dopamina Precursor de norepinefrina y epinefrina. Sus efectos dependen de la dosis. - **Dosis baja**: activa receptores $D_1$ renales y mesentéricos; produce vasodilatación renal, aumento de filtración glomerular y natriuresis. Puede reducir la presión arterial. - **Dosis intermedia**: activa $\beta_1$ y aumenta contractilidad y gasto cardíaco; la taquicardia es menor que con isoproterenol. - **Dosis alta**: activa $\alpha_1$ y produce vasoconstricción periférica y renal. - **Frecuencia respiratoria**: no tiene efecto directo significativo. - **Efectos adversos**: náusea, vómito, taquicardia, arritmias, angina, hipertensión, necrosis por extravasación, gangrena distal con infusión prolongada. - **Dosis**: infusión intravenosa de 2 a 5 mcg/kg/min; puede aumentarse gradualmente hasta 20 a 50 mcg/kg/min según el estado clínico. ### Agonistas adrenérgicos sintéticos #### Isoproterenol Agonista puro de $\beta_1$ y $\beta_2$, sin actividad $\alpha$. - **Presión arterial**: aumenta la presión sistólica por $\beta_1$, pero disminuye la diastólica por vasodilatación $\beta_2$; la presión media suele disminuir. - **Frecuencia cardíaca**: aumenta marcadamente por efecto directo $\beta_1$; no hay bradicardia refleja porque el efecto directo sobre el nodo sinoauricular supera la respuesta barorrefleja. - **Frecuencia respiratoria**: produce broncodilatación; puede aumentar la frecuencia por estimulación central. - **Efectos adversos**: palpitaciones, taquicardia, arritmias, cefalea, rubor, isquemia miocárdica en pacientes coronarios. - **Dosis**: en el laboratorio se emplea 0.5 mcg. En clínica, infusión intravenosa de 2 a 20 mcg/min. #### Dobutamina Agonista selectivo $\beta_1$ con poca actividad $\beta_2$ y $\alpha$. - **Presión arterial**: aumenta la presión sistólica por aumento del gasto cardíaco; la diastólica cambia poco. - **Frecuencia cardíaca**: aumenta moderadamente; puede producir taquicardia y arritmias. - **Frecuencia respiratoria**: sin efecto directo relevante. - **Efectos adversos**: hipertensión, taquicardia, arritmias, aumento del consumo de oxígeno miocárdico. - **Dosis**: infusión intravenosa de 2.5 a 10 mcg/kg/min. ### Agonistas $\alpha_1$ selectivos #### Fenilefrina Agonista selectivo $\alpha_1$, sin actividad $\beta$. - **Presión arterial**: aumenta la presión sistólica y diastólica por vasoconstricción. - **Frecuencia cardíaca**: disminuye por bradicardia refleja. - **Frecuencia respiratoria**: sin efecto directo; puede causar congestión nasal por vasoconstricción local. - **Efectos adversos**: hipertensión, bradicardia refleja, necrosis por extravasación, midriasis, retención urinaria. - **Dosis**: en el laboratorio se emplea 0.5 mcg. En clínica, 40 a 100 mcg intravenosos en bolo o infusión de 0.5 a 6 mcg/kg/min; también se usa por vía tópica como descongestivo o midriático. #### Metoxamina Agonista $\alpha_1$ con actividad $\beta$ mínima. Produce vasoconstricción y bradicardia refleja. Se ha usado en hipotensión, pero su uso es limitado. #### Midodrina Profármaco que se convierte en desglimidodrina, agonista $\alpha_1$. Se usa en hipotensión ortostática. Dosis de 2.5 a 10 mg tres veces al día. Puede causar hipertensión en decúbito, bradicardia refleja, sequedad de boca y prurito. ### Agonistas $\alpha_2$ selectivos #### Clonidina Agonista $\alpha_2$ central. Reduce la presión arterial por inhibición del flujo simpático eferente desde el tronco encefálico. También reduce la presión intraocular y produce sedación y sequedad de boca. - **Presión arterial**: disminuye. - **Frecuencia cardíaca**: disminuye. - **Frecuencia respiratoria**: puede disminuir por sedación central. - **Efectos adversos**: sedación, xerostomía, bradicardia, hipotensión ortostática, disfunción sexual, hipertensión de rebote al suspenderla. - **Dosis**: 0.1 a 0.3 mg dos veces al día por vía oral; parche transdérmico semanal. #### Metildopa Profármaco que se convierte en $\alpha$-metilnorepinefrina en el SNC, agonista $\alpha_2$ central. Es un fármaco de elección en hipertensión del embarazo. Dosis inicial de 250 mg dos veces al día, hasta 2 g/día. Produce sedación, sequedad de boca, bradicardia, hiperprolactinemia, prueba de Coombs positiva y anemia hemolítica. #### Apraclonidina y brimonidina Agonistas $\alpha_2$ tópicos para glaucoma. Reducen la producción de humor acuoso con pocos efectos sistémicos. #### Guanfacina y guanabenz Agonistas $\alpha_2$ centrales. Guanfacina se usa en hipertensión y en trastorno por déficit de atención e hiperactividad. Pueden causar sedación, sequedad de boca e hipotensión. ### Agonistas $\beta_2$ selectivos #### Agonistas de acción corta - **Salbutamol**: inhalado produce broncodilatación en 15 minutos y dura 3 a 4 horas. Oral puede retrasar el trabajo de parto. Efectos adversos: temblor, taquicardia, hipopotasemia, hiperglucemia. - **Terbutalina**: resistente a COMT; se usa por inhalación, oral o subcutánea. No debe usarse como tocolítico por advertencia regulatoria. - **Metaproterenol**: menos selectivo que salbutamol; puede causar más estimulación cardíaca. - **Levalbuterol**: enantiómero R del salbutamol. - **Pirbuterol**: inhalador activado por la respiración. - **Fenoterol**: asociado a mayor mortalidad en asma; retirado en varios países. - **Procaterol**: no disponible en Estados Unidos. #### Agonistas de acción prolongada - **Salmeterol**: acción mayor a 12 horas; se usa en asma nocturna y EPOC. No debe usarse como monoterapia en asma aguda. - **Formoterol**: inicio rápido y duración prolongada; se inserta en la bicapa lipídica. - **Arformoterol**: enantiómero del formoterol, aprobado para EPOC. - **Indacaterol, olodaterol, vilanterol**: agonistas de acción muy prolongada para EPOC; no recomendados para asma. Fármaco | Presión arterial | Frecuencia cardíaca | Frecuencia respiratoria | Mecanismo predominante Epinefrina dosis baja | Disminuye o sin cambio | Aumenta | Aumenta | $\beta_2$ > $\alpha_1$ Epinefrina dosis alta | Aumenta | Aumenta | Aumenta | $\alpha_1$ y $\beta_1$ Norepinefrina | Aumenta | Disminuye | Sin cambio | $\alpha_1$, $\beta_1$, bradicardia refleja Dopamina dosis baja | Disminuye | Sin cambio o aumenta | Sin cambio | $D_1$ renal Dopamina dosis alta | Aumenta | Aumenta | Sin cambio | $\alpha_1$ Isoproterenol | Disminuye la media | Aumenta | Aumenta | $\beta_1$ y $\beta_2$ Dobutamina | Aumenta sistólica | Aumenta | Sin cambio | $\beta_1$ Fenilefrina | Aumenta | Disminuye | Sin cambio | $\alpha_1$, bradicardia refleja Clonidina | Disminuye | Disminuye | Disminuye | $\alpha_2$ central La epinefrina tiene una respuesta bifásica según la dosis. Dosis pequeñas pueden producir vasodilatación y disminución de la presión arterial porque los receptores $\beta_2$ vasculares son más sensibles que los $\alpha_1$. Dosis mayores producen vasoconstricción y aumento de la presión. ¿Por qué la norepinefrina produce bradicardia si estimula receptores $\beta_1$ cardíacos? La norepinefrina produce vasoconstricción $\alpha_1$ intensa y eleva la presión arterial. Los barorreceptores carotídeos y aórticos detectan el aumento de presión y activan el reflejo vagal, lo que enlentece la frecuencia cardíaca. Este efecto reflejo supera la estimulación directa $\beta_1$. Los agonistas adrenérgicos se diferencian por su selectividad. La epinefrina actúa sobre todos los receptores; la norepinefrina carece de acción $\beta_2$ y produce bradicardia refleja; el isoproterenol es puro $\beta$ y causa taquicardia y vasodilatación; la fenilefrina es puro $\alpha_1$ y produce vasoconstricción y bradicardia refleja; la dopamina tiene efectos dependientes de la dosis. ------ ## Aminas de acción indirecta y mixta Reconocer los fármacos que aumentan la disponibilidad de norepinefrina, sus efectos centrales y periféricos, y sus implicaciones clínicas y toxicológicas. ### Anfetamina y metanfetamina La anfetamina es una amina simpaticomimética de acción indirecta con potentes efectos centrales. Aumenta la liberación de norepinefrina, dopamina y serotonina, inhibe el transportador vesicular de monoaminas y el transportador de dopamina, y puede inhibir la MAO. Es eficaz por vía oral y su duración es de horas. - **Presión arterial**: aumenta la presión sistólica y diastólica. - **Frecuencia cardíaca**: puede disminuir por mecanismo reflejo; con dosis grandes puede producir arritmias. - **Frecuencia respiratoria**: estimula el centro respiratorio y aumenta la frecuencia y profundidad. - **Efectos centrales**: vigilia, alerta, disminución de la fatiga, euforia, aumento de la actividad motora, anorexia, insomnio, ansiedad, psicosis, convulsiones. - **Efectos adversos**: hipertensión, arritmias, hemorragia cerebral, hipertermia, dependencia, tolerancia, depresión al suspender. - **Dosis**: 5 a 30 mg por vía oral según indicación; en el trastorno por déficit de atención e hiperactividad se usan formulaciones de liberación prolongada. La metanfetamina tiene efectos centrales más pronunciados y mayor potencial de abuso. El metilfenidato es un estimulante del SNC con efectos similares, usado en trastorno por déficit de atención e hiperactividad y narcolepsia. La lisdexanfetamina es un profármaco de dextroanfetamina. ### Efedrina Agonista mixto: actúa directamente sobre $\alpha$ y $\beta$ y libera norepinefrina. Es eficaz por vía oral y tiene duración de varias horas. - **Presión arterial**: aumenta. - **Frecuencia cardíaca**: aumenta. - **Frecuencia respiratoria**: produce broncodilatación. - **Efectos adversos**: hipertensión, insomnio, taquicardia, ansiedad, temblor, retención urinaria en hiperplasia prostática. - **Dosis**: 12.5 a 25 mg por vía oral cada 4 a 6 horas; también se usa en preparados combinados. ### Tiramina y el concepto de falso transmisor La tiramina se forma por descarboxilación bacteriana de la tirosina en el intestino. Normalmente se degrada por MAO gastrointestinal y hepática. Cuando se administra un inhibidor de la MAO, la tiramina alcanza la circulación y las terminaciones simpáticas, donde se convierte en octopamina y desplaza a la norepinefrina de las vesículas. La octopamina es un agonista débil; su liberación reduce la transmisión simpática. Sin embargo, una ingestión masiva de tiramina, como ocurre con quesos fermentados, cerveza o vino tinto, puede liberar grandes cantidades de norepinefrina y causar crisis hipertensiva. Este fenómeno se conoce como **concepto de falso transmisor** y explica la reacción al queso en pacientes tratados con inhibidores de la MAO no selectivos. La combinación de inhibidores de la MAO con alimentos ricos en tiramina o con simpaticomiméticos indirectos puede producir hipertensión grave, infarto de miocardio o apoplejía. Es una interacción potencialmente letal. Las aminas de acción indirecta y mixta aumentan la disponibilidad de norepinefrina y tienen efectos centrales y periféricos. La anfetamina y la metanfetamina son potentes estimulantes centrales; la efedrina es un agonista mixto; la tiramina ilustra el concepto de falso transmisor y la interacción con inhibidores de la MAO. ------ ## Antagonistas adrenérgicos Comprender los bloqueadores $\alpha$ y $\beta$, sus diferencias de selectividad, sus efectos hemodinámicos, sus aplicaciones clínicas y sus reacciones adversas. Los antagonistas adrenérgicos inhiben la interacción de catecolaminas con receptores $\alpha$ y $\beta$. La mayoría son competitivos; la fenoxibenzamina es irreversible. La selectividad es relativa y depende de la dosis. ### Antagonistas $\alpha$ no selectivos #### Fenoxibenzamina Se une covalentemente a $\alpha_1$ y $\alpha_2$. Produce bloqueo irreversible y prolongado. - **Presión arterial**: disminuye por vasodilatación; la hipotensión ortostática es marcada. - **Frecuencia cardíaca**: aumenta por taquicardia refleja y por bloqueo $\alpha_2$ presináptico, que aumenta la liberación de norepinefrina. - **Efectos adversos**: hipotensión postural, taquicardia, arritmias, inhibición de la eyaculación, congestión nasal, miosis. - **Usos**: preparación para cirugía de feocromocitoma, hipertensión episódica grave, hiperreflexia autonómica. - **Dosis**: 10 mg dos veces al día, aumentando según respuesta; dosis habitual 40 a 120 mg/día en feocromocitoma. #### Fentolamina Antagonista competitivo reversible de $\alpha_1$ y $\alpha_2$. Se usa en feocromocitoma, extravasación de agonistas $\alpha$, disfunción eréctil y reversión de anestesia local. Puede causar hipotensión, taquicardia y estimulación gastrointestinal. ### Antagonistas $\alpha_1$ selectivos #### Prazosina, terazosina, doxazosina, alfuzosina, tamsulosina, silodosina Bloquean selectivamente $\alpha_1$. Reducen la resistencia vascular periférica y la presión arterial. Producen relajación del músculo liso prostático y del cuello vesical, por lo que mejoran los síntomas de hiperplasia prostática benigna. - **Presión arterial**: disminuye. - **Frecuencia cardíaca**: puede aumentar ligeramente por taquicardia refleja, aunque menos que los no selectivos. - **Efectos adversos**: hipotensión postural, síncope de primera dosis, mareo, cefalea, astenia, congestión nasal, eyaculación retrógrada con tamsulosina y silodosina. - **Dosis**: prazosina 1 a 5 mg dos o tres veces al día; terazosina 1 a 10 mg/día; doxazosina 1 a 8 mg/día; tamsulosina 0.4 a 0.8 mg/día; silodosina 4 a 8 mg/día. La doxazosina como monoterapia para hipertensión se asoció con mayor riesgo de insuficiencia cardíaca en el estudio ALLHAT. Los bloqueadores $\alpha_1$ no son primera línea para hipertensión y deben evitarse en pacientes con insuficiencia cardíaca. ### Antagonistas $\alpha_2$ selectivos #### Yohimbina Antagonista competitivo $\alpha_2$. Aumenta la liberación de norepinefrina y la actividad simpática. Se ha usado en disfunción sexual masculina, pero su eficacia es inferior a los inhibidores de PDE5. Puede causar ansiedad, temblor, taquicardia e hipertensión. ### Antagonistas $\beta$ no selectivos #### Propranolol Antagonista competitivo de $\beta_1$ y $\beta_2$, sin actividad agonista intrínseca. Es el prototipo del grupo. - **Presión arterial**: disminuye por reducción del gasto cardíaco y, a largo plazo, de la resistencia periférica. - **Frecuencia cardíaca**: disminuye por bloqueo $\beta_1$ del nodo sinoauricular. - **Frecuencia respiratoria**: no tiene efecto directo, pero puede producir broncoconstricción por bloqueo $\beta_2$. - **Efectos adversos**: bradicardia, insuficiencia cardíaca, broncoespasmo, fatiga, trastornos del sueño, pesadillas, depresión, disfunción sexual, hipoglucemia enmascarada, hipertrigliceridemia, disminución de HDL. - **Dosis**: en el laboratorio se emplean 10 mcg. En clínica, 40 a 320 mg/día por vía oral; intravenosa 1 a 3 mg en bolo lento para arritmias. #### Nadolol $\beta$-bloqueador no selectivo de acción prolongada, hidrofílico, con vida media de 20 horas. Se excreta sin cambios por el riñón. Dosis de 40 a 320 mg/día. #### Timolol $\beta$-bloqueador no selectivo. Se usa en hipertensión, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, migraña y glaucoma. La formulación oftálmica puede absorberse sistémicamente y causar broncoespasmo o bradicardia. #### Pindolol $\beta$-bloqueador no selectivo con actividad simpaticomimética intrínseca. Puede producir menos bradicardia en reposo. Se usa en angina e hipertensión. ### Antagonistas $\beta_1$ selectivos #### Metoprolol $\beta_1$-selectivo, sin actividad simpaticomimética intrínseca. Se absorbe casi por completo, pero tiene biodisponibilidad baja por metabolismo de primer paso. Se metaboliza por CYP2D6; los metabolizadores lentos tienen concentraciones más altas. Dosis de 50 a 200 mg/día. #### Atenolol $\beta_1$-selectivo, hidrofílico, se excreta por riñón. Dosis de 25 a 100 mg/día. Se acumula en insuficiencia renal. Los metaanálisis han cuestionado su eficacia relativa en la prevención de accidentes cerebrovasculares. #### Bisoprolol $\beta_1$-selectivo, con vida media de 10 a 12 horas. Se usa en hipertensión, angina e insuficiencia cardíaca. Dosis de 2.5 a 10 mg/día. #### Esmolol $\beta_1$-selectivo de acción ultracorta, administrado por vía intravenosa. Se usa en taquicardia supraventricular y en situaciones críticas. Dosis de carga de 500 mcg/kg en 1 minuto, seguida de infusión de 50 mcg/kg/min. #### Acebutolol y betaxolol Acebutolol tiene actividad simpaticomimética intrínseca y se usa en hipertensión y arritmias. Betaxolol es $\beta_1$-selectivo y se usa en hipertensión, angina y glaucoma. ### Antagonistas $\beta$ de tercera generación con efectos adicionales #### Labetalol Bloquea $\alpha_1$, $\beta_1$ y $\beta_2$. Es una mezcla de cuatro estereoisómeros. Reduce la presión arterial por vasodilatación $\alpha_1$ y disminución del gasto cardíaco $\beta_1$. La frecuencia cardíaca no aumenta o disminuye ligeramente. Se usa en hipertensión crónica, emergencias hipertensivas y hipertensión del embarazo. Dosis oral de 100 a 400 mg dos veces al día; intravenosa de 20 a 80 mg en bolo o infusión. #### Carvedilol Bloquea $\beta_1$, $\beta_2$ y $\alpha_1$. Tiene propiedades antioxidantes y antiinflamatorias. Se usa en hipertensión, insuficiencia cardíaca y disfunción ventricular postinfarto. Dosis de 3.125 a 25 mg dos veces al día. Puede causar hipotensión, bradicardia, mareo y aumento de peso. #### Nebivolol $\beta_1$-selectivo de tercera generación que estimula la producción de óxido nítrico por agonismo $\beta_3$. Produce vasodilatación y reduce la presión arterial. Dosis de 5 a 10 mg/día. Puede causar cefalea, fatiga y mareo. #### Celiprolol, bucindolol, carteolol, betaxolol Tienen mecanismos adicionales de vasodilatación: agonismo $\beta_2$, bloqueo $\alpha_1$, producción de óxido nítrico, bloqueo de canales de calcio o apertura de canales de potasio. Algunos no están disponibles en todos los países. Fármaco | Presión arterial | Frecuencia cardíaca | Mecanismo predominante Fenoxibenzamina | Disminuye | Aumenta | Bloqueo $\alpha$ irreversible Prazosina | Disminuye | Aumenta poco | Bloqueo $\alpha_1$ Propranolol | Disminuye | Disminuye | Bloqueo $\beta_1$/$\beta_2$ Metoprolol | Disminuye | Disminuye | Bloqueo $\beta_1$ Labetalol | Disminuye | Sin cambio o disminuye | Bloqueo $\alpha_1$ y $\beta$ Carvedilol | Disminuye | Disminuye | Bloqueo $\alpha_1$ y $\beta$ Clonidina | Disminuye | Disminuye | Agonismo $\alpha_2$ central La suspensión abrupta de $\beta$-bloqueadores puede producir un síndrome de abstinencia con taquicardia, hipertensión y exacerbación de angina. La dosis debe reducirse gradualmente durante 10 a 14 días. ¿Por qué la fenoxibenzamina produce taquicardia? La fenoxibenzamina bloquea $\alpha_1$ y $\alpha_2$. El bloqueo $\alpha_2$ presináptico impide la retroalimentación negativa sobre la liberación de norepinefrina, lo que aumenta su liberación. Además, la vasodilatación y la caída de presión activan los barorreceptores y producen taquicardia refleja. Los antagonistas adrenérgicos se dividen en $\alpha$ y $\beta$. Los $\alpha_1$ selectivos reducen la presión y mejoran los síntomas prostáticos; los $\beta$ no selectivos reducen la frecuencia cardíaca y pueden causar broncoespasmo; los $\beta_1$ selectivos tienen menos efectos respiratorios; los de tercera generación añaden vasodilatación. ------ ## Agonistas colinérgicos de acción directa e indirecta Diferenciar los agonistas muscarínicos y nicotínicos, los inhibidores de colinesterasa reversibles e irreversibles, y sus efectos sobre presión arterial, frecuencia cardíaca y respiración. Los colinomiméticos imitan la acción de la acetilcolina. Los de acción directa se unen a receptores muscarínicos o nicotínicos. Los de acción indirecta inhiben la acetilcolinesterasa y aumentan la acetilcolina endógena. ### Agonistas muscarínicos de acción directa #### Acetilcolina Neurotransmisor endógeno. Es hidrolizada rápidamente por acetilcolinesterasa. - **Presión arterial**: a dosis bajas disminuye por vasodilatación mediada por $M_3$ endotelial y óxido nítrico; a dosis altas puede producir vasoconstricción por efecto directo sobre el músculo liso. - **Frecuencia cardíaca**: disminuye por activación $M_2$ del nodo sinoauricular. - **Frecuencia respiratoria**: produce broncoconstricción $M_3$ y aumento de secreciones. - **Efectos adversos**: bradicardia, hipotensión, broncoespasmo, aumento de secreciones, cólicos abdominales, diarrea, miosis. - **Dosis**: en el laboratorio se emplean 0.5 mcg. En clínica se usa rara vez por vía intravenosa; infusión de 10 a 50 mcg/min. #### Betanecol Éster de carbamato resistente a acetilcolinesterasa. Actúa sobre receptores muscarínicos. - **Presión arterial**: disminuye. - **Frecuencia cardíaca**: disminuye. - **Frecuencia respiratoria**: puede producir broncoconstricción. - **Usos**: retención urinaria posoperatoria o neurogénica, íleo paralítico. - **Dosis**: 10 a 25 mg por vía oral tres o cuatro veces al día; 5 mg subcutáneos en retención urinaria. #### Carbacol Agonista muscarínico y nicotínico no selectivo. Se usa por vía tópica en glaucoma. Puede causar miosis, espasmo ciliar y dolor ocular. #### Pilocarpina Alcaloide terciario que penetra en el SNC. Agonista muscarínico no selectivo. - **Efectos**: miosis, aumento de secreción salival y lagrimal, estimulación de la motilidad gastrointestinal. - **Usos**: glaucoma, xerostomía en síndrome de Sjögren. - **Dosis**: 5 a 10 mg por vía oral tres veces al día; gotas oftálmicas al 1% a 2%. #### Cevimelina Agonista muscarínico $M_3$ selectivo, usado para xerostomía. Dosis de 30 mg tres veces al día. ### Agonistas nicotínicos #### Nicotina Agonista de receptores nicotínicos $N_N$ y $N_M$. Activa ganglios simpáticos y parasimpáticos, así como la placa terminal neuromuscular. A bajas dosis produce estimulación; a dosis altas produce bloqueo despolarizante. - **Presión arterial**: aumenta por activación simpática ganglionar. - **Frecuencia cardíaca**: puede aumentar por taquicardia simpática o disminuir por bradicardia vagal. - **Frecuencia respiratoria**: estimula el centro respiratorio; dosis altas producen convulsiones y depresión respiratoria. - **Efectos adversos**: náusea, vómito, diarrea, hipertensión, taquicardia, arritmias, dependencia, enfermedad cardiovascular. - **Dosis letal**: aproximadamente 40 mg en adultos; dos cigarrillos contienen esa cantidad, pero gran parte se destruye al fumarlos. #### Vareniclina Agonista parcial selectivo de receptores nicotínicos $\alpha_4\beta_2$. Se usa para dejar de fumar. Puede causar náusea, insomnio, ansiedad, depresión y exacerbación de enfermedad psiquiátrica. ### Inhibidores de colinesterasa #### Edrofonio Alcohol cuaternario que se une reversiblemente al sitio activo de la acetilcolinesterasa. Duración de 5 a 15 minutos. Se usa en diagnóstico de miastenia grave y en taquicardia supraventricular. Dosis de 2 mg intravenosos, seguidos de 8 mg si no hay respuesta. #### Neostigmina Carbamato cuaternario que inhibe reversiblemente la acetilcolinesterasa. No atraviesa la barrera hematoencefálica. Tiene además un efecto agonista nicotínico directo en la placa terminal. - **Presión arterial**: puede aumentar por estimulación ganglionar simpática. - **Frecuencia cardíaca**: puede disminuir por efecto muscarínico cardíaco. - **Usos**: miastenia grave, íleo paralítico, retención urinaria, reversión de bloqueo neuromuscular. - **Dosis**: 0.5 a 1 mg subcutáneos o intravenosos; 15 mg por vía oral. #### Piridostigmina Carbamato de acción intermedia, usado en miastenia grave. Duración de 4 a 6 horas. Dosis de 60 mg cada 6 horas o según respuesta. #### Fisostigmina Amina terciaria natural que atraviesa la barrera hematoencefálica. Inhibe la acetilcolinesterasa y produce efectos centrales y periféricos. Se usa como antídoto en intoxicación por anticolinérgicos. Dosis de 1 a 2 mg intravenosos lentos. #### Organofosforados Inhibidores irreversibles de la acetilcolinesterasa. Incluyen insecticidas como paratión y malatión, y gases nerviosos como sarín, soman y VX. Producen un síndrome colinérgico severo. - **Presión arterial**: hipotensión por vasodilatación y bradicardia. - **Frecuencia cardíaca**: bradicardia. - **Frecuencia respiratoria**: broncoconstricción, aumento de secreciones, depresión respiratoria por parálisis neuromuscular. - **Efectos adversos**: miosis, salivación, lagrimeo, sudoración, diarrea, vómito, broncorrea, fasciculaciones, parálisis, convulsiones, coma. - **Tratamiento**: atropina para efectos muscarínicos y pralidoxima para regenerar la enzima si no ha ocurrido envejecimiento. ### Moduladores de la liberación de acetilcolina #### Amifampridina y 4-aminopiridina Bloquean canales de potasio en la terminación nerviosa, prolongan el potencial de acción y aumentan la liberación de acetilcolina. Se usan en síndrome miasténico de Lambert-Eaton. Pueden causar parestesias, insomnio, convulsiones y prolongación del intervalo QT. Fármaco | Presión arterial | Frecuencia cardíaca | Frecuencia respiratoria | Mecanismo Acetilcolina | Disminuye | Disminuye | Disminuye por broncoconstricción | $M_2$, $M_3$ Betanecol | Disminuye | Disminuye | Disminuye | Muscarínico Pilocarpina | Disminuye poco | Disminuye poco | Sin cambio | Muscarínico Neostigmina | Aumenta o sin cambio | Disminuye | Disminuye | AChE Fisostigmina | Disminuye | Disminuye | Disminuye | AChE central y periférico Organofosforados | Disminuye | Disminuye | Disminuye | AChE irreversible La intoxicación por organofosforados es una emergencia. La atropina bloquea los efectos muscarínicos, pero no revierte la parálisis neuromuscular nicotínica. La pralidoxima debe administrarse antes de que ocurra el envejecimiento de la enzima. ¿Por qué la neostigmina se usa para revertir el bloqueo neuromuscular no despolarizante? La neostigmina inhibe la acetilcolinesterasa, lo que aumenta la concentración de acetilcolina en la placa terminal neuromuscular. Esta mayor cantidad de acetilcolina compite con el relajante muscular no despolarizante y restaura la transmisión neuromuscular. Los agonistas colinérgicos producen bradicardia, hipotensión, broncoconstricción y aumento de secreciones. Los inhibidores de colinesterasa amplifican estos efectos. Los organofosforados son irreversibles y requieren atropina y pralidoxima. ------ ## Antagonistas colinérgicos y bloqueadores ganglionares Comprender los antagonistas muscarínicos, sus usos clínicos, sus efectos adversos y las diferencias entre compuestos terciarios y cuaternarios; reconocer los bloqueadores ganglionares y sus efectos. Los antagonistas muscarínicos bloquean competitivamente los receptores muscarínicos. Se denominan parasimpaticolíticos. La atropina es el prototipo. Los compuestos cuaternarios como ipratropio y tiotropio tienen poca penetración al SNC; los terciarios como atropina y escopolamina penetran y producen efectos centrales. ### Atropina Alcaloide natural que bloquea todos los subtipos muscarínicos. - **Presión arterial**: a dosis terapéuticas tiene poco efecto; a dosis tóxicas puede producir vasodilatación cutánea e hipotensión. - **Frecuencia cardíaca**: a dosis bajas (0.5 mg) puede producir bradicardia paradójica por bloqueo de autorreceptores $M_1$ presinápticos; a dosis altas produce taquicardia por bloqueo $M_2$ del nodo sinoauricular. - **Frecuencia respiratoria**: produce broncodilatación y disminuye secreciones; puede reducir la frecuencia respiratoria si hay sedación central. - **Efectos adversos**: midriasis, cicloplejía, sequedad de boca, taquicardia, retención urinaria, estreñimiento, fiebre, delirio, alucinaciones. - **Dosis**: en el laboratorio se emplean 0.5 mcg. En clínica, 0.5 a 1 mg intravenosos; en intoxicación por organofosforados, 1 a 2 mg cada 5 a 15 minutos hasta controlar los efectos muscarínicos. ### Escopolamina Antagonista muscarínico no selectivo con mayor penetración al SNC. Produce sedación, amnesia y prevención de cinetosis. Se administra por parche transdérmico de 1.5 mg o por vía intravenosa en el posoperatorio. ### Ipratropio y tiotropio Compuestos cuaternarios de administración inhalada. Bloquean $M_3$ bronquial y producen broncodilatación. El tiotropio tiene vida media de 25 horas y se administra una vez al día; el ipratropio tiene vida media de 2 horas y se administra varias veces al día. Se usan en enfermedad pulmonar obstructiva crónica y asma. ### Oxibutinina, tolterodina, solifenacina, darifenacina, fesoterodina, trospio Antagonistas muscarínicos usados en vejiga hiperactiva. Reducen la contractilidad del detrusor y aumentan la capacidad vesical. Efectos adversos: sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa, taquicardia, retención urinaria. La oxibutinina tiene cierta selectividad $M_3$; la darifenacina y solifenacina son más selectivas $M_3$. ### Bloqueadores ganglionares #### Mecaminalamina, hexametonio, trimetafán Bloquean receptores nicotínicos ganglionares. Producen bloqueo simpático y parasimpático simultáneo. - **Presión arterial**: disminuye por vasodilatación arteriolar y venosa; hipotensión ortostática marcada. - **Frecuencia cardíaca**: taquicardia moderada por predominio parasimpático bloqueado. - **Frecuencia respiratoria**: sin efecto directo. - **Efectos adversos**: hipotensión postural, visión borrosa, sequedad de boca, retención urinaria, estreñimiento, disfunción sexual, sedación con mecaminalamina. - **Usos**: raros; mecaminalamina se ha estudiado en tabaquismo. Fármaco | Presión arterial | Frecuencia cardíaca | Frecuencia respiratoria | Mecanismo Atropina dosis baja | Sin cambio | Disminuye | Sin cambio | Bloqueo $M_1$ presináptico Atropina dosis alta | Sin cambio o disminuye | Aumenta | Aumenta | Bloqueo $M_2$ Escopolamina | Sin cambio | Aumenta | Sin cambio | Antimuscarínico central Ipratropio | Sin cambio | Sin cambio | Aumenta | Bloqueo $M_3$ local Oxibutinina | Sin cambio | Sin cambio | Sin cambio | Bloqueo $M_3$ vesical La intoxicación por atropina produce el síndrome anticolinérgico: midriasis, cicloplejía, taquicardia, fiebre, sequedad de piel y mucosas, retención urinaria, estreñimiento, delirio y alucinaciones. En niños, dosis pequeñas pueden causar fiebre grave. ¿Por qué la atropina a dosis bajas puede producir bradicardia? Los autorreceptores $M_1$ presinápticos en las fibras vagales normalmente inhiben la liberación de acetilcolina. Al bloquearlos, la atropina a dosis bajas aumenta la liberación de acetilcolina y puede producir bradicardia paradójica. A dosis mayores, el bloqueo $M_2$ del nodo sinoauricular predomina y produce taquicardia. Los antagonistas muscarínicos producen taquicardia, midriasis, broncodilatación, sequedad de mucosas y retención urinaria. La atropina a dosis bajas puede causar bradicardia paradójica. Los bloqueadores ganglionares producen hipotensión ortostática y síntomas de bloqueo autonómico combinado. ------ ## Laboratorio “Droga Problema”: estrategia de identificación Aplicar los conocimientos de farmacología autonómica para identificar un fármaco desconocido a partir de sus efectos sobre presión arterial, frecuencia cardíaca y frecuencia respiratoria, utilizando agonistas y antagonistas de referencia. El laboratorio proporciona un conjunto de fármacos con dosis definidas y un fármaco problema. La identificación se basa en comparar el perfil de respuesta del fármaco desconocido con los perfiles conocidos y en confirmar el receptor implicado mediante antagonistas selectivos. ### Fármacos y dosis del protocolo Fármaco | Dosis indicada | Familia | Receptor principal Acetilcolina | 0.5 mcg | Colinérgico directo | Muscarínico Adrenalina | 0.5 mcg | Adrenérgico directo | $\alpha$ y $\beta$ Noradrenalina | 0.5 mcg | Adrenérgico directo | $\alpha_1$, $\alpha_2$, $\beta_1$ Isoproterenol | 0.5 mcg | Adrenérgico directo | $\beta_1$ y $\beta_2$ Fenoxibenzamina | 0.5 mcg | Antagonista $\alpha$ | $\alpha_1$ y $\alpha_2$ irreversible Propranolol | 10 mcg | Antagonista $\beta$ | $\beta_1$ y $\beta_2$ Atropina | 0.5 mcg | Antagonista muscarínico | Muscarínico ### Protocolo general 1. Registrar los valores basales de presión arterial, frecuencia cardíaca y frecuencia respiratoria antes de cualquier administración. 2. Administrar el fármaco problema y registrar el cambio máximo en cada parámetro. 3. Comparar el perfil observado con los perfiles de la tabla de agonistas conocidos. 4. Administrar un antagonista selectivo y repetir la dosis del fármaco problema. 5. Interpretar si la respuesta se bloquea, se atenúa o no cambia. 6. Confirmar la identificación con un segundo antagonista si es necesario. ### Perfiles de respuesta esperados Fármaco | Presión arterial | Frecuencia cardíaca | Frecuencia respiratoria | Interpretación Acetilcolina | Disminuye | Disminuye | Disminuye | Agonista muscarínico Adrenalina dosis baja | Disminuye o sin cambio | Aumenta | Aumenta | Agonista $\beta_2$ predominante Adrenalina dosis alta | Aumenta | Aumenta | Aumenta | Agonista $\alpha_1$ y $\beta_1$ Noradrenalina | Aumenta | Disminuye | Sin cambio | Agonista $\alpha_1$ y $\beta_1$ con bradicardia refleja Isoproterenol | Disminuye la media | Aumenta | Aumenta | Agonista $\beta$ puro Fenoxibenzamina | Disminuye | Aumenta | Sin cambio | Antagonista $\alpha$ Propranolol | Disminuye poco | Disminuye | Sin cambio | Antagonista $\beta$ Atropina dosis alta | Sin cambio | Aumenta | Aumenta | Antagonista muscarínico ### Confirmación con antagonistas - **Atropina**: bloquea los efectos muscarínicos de la acetilcolina, betanecol y otros agonistas muscarínicos. Si la bradicardia y la hipotensión inducidas por el fármaco problema se revierten con atropina, el fármaco es un agonista muscarínico. - **Propranolol**: bloquea los efectos $\beta$ de isoproterenol, epinefrina y norepinefrina. Si la taquicardia y la vasodilatación inducidas por el fármaco problema se bloquean con propranolol, el fármaco es un agonista $\beta$. - **Fenoxibenzamina**: bloquea los efectos $\alpha$ de norepinefrina, epinefrina y fenilefrina. Si la vasoconstricción y el aumento de presión inducidos por el fármaco problema se bloquean con fenoxibenzamina, el fármaco es un agonista $\alpha$. ### Escenarios de identificación #### Escenario 1: disminución de presión arterial y bradicardia Un fármaco disminuye la presión arterial y la frecuencia cardíaca. La atropina revierte ambos efectos. La conclusión es que el fármaco es un agonista muscarínico, como la acetilcolina o el betanecol. #### Escenario 2: aumento de presión arterial y bradicardia Un fármaco aumenta la presión arterial y disminuye la frecuencia cardíaca. La fenoxibenzamina bloquea el aumento de presión, pero no la bradicardia. La conclusión es que el fármaco es un agonista $\alpha_1$, como la norepinefrina o la fenilefrina; la bradicardia es un efecto reflejo. #### Escenario 3: disminución de presión arterial y taquicardia Un fármaco disminuye la presión arterial media y aumenta la frecuencia cardíaca. El propranolol bloquea la taquicardia y la vasodilatación. La conclusión es que el fármaco es un agonista $\beta$, como el isoproterenol. #### Escenario 4: ausencia de respuesta a un agonista conocido Si la administración de isoproterenol no produce taquicardia ni vasodilatación, es posible que el fármaco problema sea un antagonista $\beta$, como el propranolol. Si la administración de acetilcolina no produce bradicardia, el fármaco problema podría ser un antagonista muscarínico, como la atropina. #### Escenario 5: respuesta bifásica La epinefrina puede producir una respuesta bifásica según la dosis. A dosis bajas predomina la vasodilatación $\beta_2$; a dosis altas predomina la vasoconstricción $\alpha_1$. La identificación debe considerar la dosis administrada y la especie animal. ### Cálculo de dosis en bombas de infusión Para aminas vasoactivas, la dosis en $\mu g/min$ se calcula con: $$\text{Dosis} (\mu g/min) = \frac{\text{Concentración} (\mu g/mL) \times \text{Velocidad de infusión} (mL/h)}{60}$$ Ejemplo: una solución de norepinefrina de 4 mg en 250 mL tiene una concentración de 16 $\mu g/mL$. Si se infunde a 15 mL/h, la dosis es: $$\frac{16 \times 15}{60} = 4 \mu g/min$$ Para dosis por kilogramo de peso: $$\text{Dosis} (\mu g/kg/min) = \frac{\text{Concentración} (\mu g/mL) \times \text{Velocidad} (mL/h)}{60 \times \text{Peso} (kg)}$$ No deben confundirse las dosis del laboratorio, expresadas en microgramos totales, con las dosis clínicas en infusión por kilogramo de peso y por minuto. La interpretación de la respuesta depende de la vía, la dosis y el tiempo de administración. Un fármaco desconocido aumenta la presión arterial y disminuye la frecuencia cardíaca. La fenoxibenzamina bloquea el aumento de presión, pero no la bradicardia. ¿Cuál es la identificación más probable? El aumento de presión es un efecto $\alpha_1$ y se bloquea con fenoxibenzamina. La bradicardia es un efecto reflejo por activación de barorreceptores. La noradrenalina y la fenilefrina producen este patrón. El isoproterenol produciría taquicardia y disminución de la presión; la acetilcolina produciría bradicardia e hipotensión. La identificación de la droga problema se basa en el perfil de presión arterial y frecuencia cardíaca, y se confirma con antagonistas selectivos. La atropina identifica agonistas muscarínicos; el propranolol identifica agonistas $\beta$; la fenoxibenzamina identifica agonistas $\alpha$. ------ ## Fármacos antihipertensivos y su relación con el sistema autonómico Integrar los conocimientos de farmacología autonómica con el tratamiento de la hipertensión, reconociendo las clases de antihipertensivos, sus mecanismos, sus efectos hemodinámicos y sus indicaciones. La hipertensión es la enfermedad cardiovascular más común. El objetivo del tratamiento es reducir el riesgo cardiovascular y la mortalidad. Las guías actuales consideran hipertensión en Estados Unidos a partir de 130/80 mmHg y en Europa a partir de 140/90 mmHg. El estudio SPRINT mostró beneficio con objetivos sistólicos más estrictos en pacientes de alto riesgo no diabéticos. El tratamiento no farmacológico incluye reducción de peso, restricción de sodio, ejercicio, moderación del alcohol y cesación del tabaquismo. ### Clases de antihipertensivos Clase | Ejemplos | Mecanismo | Presión arterial | Frecuencia cardíaca IECA | Enalapril, captopril, ramipril | Inhiben formación de angiotensina II | Disminuye | Sin cambio ARA II | Losartán, valsartán, telmisartán | Bloquean receptor AT1 | Disminuye | Sin cambio Inhibidor directo de renina | Aliskiren | Inhibe renina | Disminuye | Sin cambio Calcioantagonistas dihidropiridinas | Amlodipino, nifedipino | Bloquean canales de calcio vasculares | Disminuye | Aumenta por reflejo Calcioantagonistas no dihidropiridinas | Verapamilo, diltiazem | Bloquean canales de calcio cardíacos y vasculares | Disminuye | Disminuye Diuréticos tiazídicos | Hidroclorotiazida, clortalidona | Inhiben cotransportador Na/Cl | Disminuye | Sin cambio Diuréticos de asa | Furosemida, torsemida | Inhiben cotransportador Na/K/2Cl | Disminuye | Sin cambio Ahorradores de potasio | Amilorida, triamtereno | Bloquean ENaC | Disminuye | Sin cambio Antagonistas de mineralocorticoides | Espironolactona, eplerenona | Bloquean receptor de aldosterona | Disminuye | Sin cambio $\beta$-bloqueadores | Metoprolol, bisoprolol, propranolol | Bloquean $\beta_1$ y $\beta_2$ | Disminuye | Disminuye $\alpha_1$-bloqueadores | Prazosina, doxazosina | Bloquean $\alpha_1$ | Disminuye | Aumenta por reflejo Agonistas $\alpha_2$ centrales | Clonidina, metildopa | Estimulan $\alpha_2$ central | Disminuye | Disminuye Vasodilatadores directos | Hidralazina, minoxidilo | Relajan músculo liso arteriolar | Disminuye | Aumenta por reflejo Nitrovasodilatadores | Nitroprusiato | Liberan óxido nítrico | Disminuye | Sin cambio o aumenta ### Inhibidores del sistema renina-angiotensina Los IECA reducen la formación de angiotensina II, disminuyen la aldosterona y reducen la presión arterial. Son de primera línea en hipertensión, diabetes con proteinuria, insuficiencia cardíaca y postinfarto. Efectos adversos: tos seca, angioedema, hiperpotasemia, insuficiencia renal en estenosis bilateral de arteria renal, hipotensión de primera dosis. Contraindicados en embarazo. Los ARA II bloquean el receptor AT1. Tienen efectos similares a los IECA, pero no inhiben la degradación de bradicinina y producen menos tos y angioedema. No se recomienda combinarlos con IECA. Contraindicados en embarazo. El aliskiren inhibe directamente la renina. Tiene baja biodisponibilidad oral y su utilidad es limitada. La combinación con IECA o ARA II está contraindicada por mayor riesgo de hiperpotasemia, hipotensión y deterioro renal. ### Calcioantagonistas Las dihidropiridinas producen vasodilatación arteriolar y reducen la presión arterial. Pueden causar taquicardia refleja y edema periférico. El verapamilo y el diltiazem reducen la frecuencia cardíaca y la conducción AV; no deben combinarse con $\beta$-bloqueadores por riesgo de bloqueo cardíaco. Son útiles en angina y control de frecuencia en fibrilación auricular. ### Diuréticos Los tiazídicos son de primera línea en hipertensión. Reducen el volumen extracelular y, a largo plazo, la resistencia vascular periférica. La clortalidona tiene mayor duración y mayor eficacia antihipertensiva que la hidroclorotiazida. Dosis bajas reducen el riesgo de hipopotasemia. Pueden causar hiperglucemia, hiperuricemia, hiponatremia, hipopotasemia, hipercalcemia y disfunción eréctil. Los diuréticos de asa se usan en insuficiencia renal avanzada o edema. Los ahorradores de potasio y los antagonistas de mineralocorticoides se usan en hipertensión resistente y en insuficiencia cardíaca. La espironolactona puede causar ginecomastia y disfunción eréctil. ### Fármacos simpaticolíticos Los $\beta$-bloqueadores reducen la presión arterial por disminución del gasto cardíaco y, a largo plazo, de la resistencia periférica. Se usan en hipertensión con insuficiencia cardíaca, postinfarto, angina, fibrilación auricular y embarazo. Pueden causar bradicardia, broncoespasmo, fatiga, depresión, disfunción sexual, enmascaramiento de hipoglucemia y dislipidemia. La suspensión abrupta puede producir hipertensión de rebote. Los $\alpha_1$-bloqueadores reducen la presión arterial y mejoran los síntomas de hiperplasia prostática benigna. Pueden causar hipotensión de primera dosis. No son primera línea para hipertensión y deben evitarse en insuficiencia cardíaca. Los agonistas $\alpha_2$ centrales como clonidina y metildopa reducen la presión arterial y la frecuencia cardíaca. La clonidina puede producir sedación, sequedad de boca e hipertensión de rebote. La metildopa es de elección en el embarazo. La reserpina agota las vesículas de catecolaminas y produce simpatectomía farmacológica. Puede causar depresión, congestión nasal y exacerbación de úlcera péptica. Su uso es limitado. ### Vasodilatadores directos La hidralazina relaja el músculo liso arteriolar. Produce taquicardia refleja y retención de líquidos. Puede causar síndrome lúpico farmacoinducido, especialmente con dosis altas y tratamiento prolongado. Se usa en hipertensión grave, insuficiencia cardíaca y emergencias hipertensivas del embarazo. El minoxidilo abre canales de potasio ATP y produce vasodilatación intensa. Causa taquicardia refleja, retención de líquidos, hipertricosis y derrame pericárdico. Se reserva para hipertensión grave resistente. El nitroprusiato de sodio libera óxido nítrico y produce vasodilatación arterial y venosa. Se usa en emergencias hipertensivas. Puede causar toxicidad por cianuro y tiocianato. Requiere protección de la luz y monitorización continua. ### Selección de antihipertensivos en poblaciones específicas Condición | Fármacos de elección Hipertrofia ventricular izquierda | IECA, ARA II, calcioantagonistas Microalbuminuria o nefropatía diabética | IECA, ARA II Insuficiencia cardíaca | IECA o ARA II, $\beta$-bloqueadores, diuréticos, antagonistas de mineralocorticoides Postinfarto de miocardio | IECA o ARA II, $\beta$-bloqueadores Angina | $\beta$-bloqueadores, calcioantagonistas Fibrilación auricular | $\beta$-bloqueadores, calcioantagonistas no dihidropiridinas Embarazo | Labetalol, metildopa, calcioantagonistas Hipertensión sistólica aislada | Calcioantagonistas, diuréticos, IECA, ARA II Raza negra | Calcioantagonistas, diuréticos Hiperplasia prostática benigna | $\alpha_1$-bloqueadores ### Hipertensión resistente y emergencias hipertensivas La hipertensión resistente se define como presión arterial no controlada a pesar de tres fármacos, incluido un diurético. Las causas incluyen mal apego, dosis insuficientes, retención de sodio, hiperaldosteronismo primario, fármacos que elevan la presión y apnea del sueño. La espironolactona en dosis de 25 a 50 mg/día es eficaz. Las emergencias hipertensivas requieren reducción rápida pero controlada de la presión arterial. Se usan nitroprusiato, labetalol, nicardipino, clevidipino, fenoldopam, esmolol y enalaprilat. La reducción demasiado rápida puede causar isquemia cerebral o miocárdica. En la disección aórtica aguda, el nitroprusiato debe combinarse con un $\beta$-bloqueador para evitar el aumento de la contractilidad y la progresión de la disección. Los $\beta$-bloqueadores solos no deben usarse en la abstinencia de clonidina porque pueden exacerbar la hipertensión. ¿Cuál es el antihipertensivo de elección en una paciente embarazada con hipertensión crónica? Los IECA y ARA II están contraindicados en el embarazo por toxicidad fetal. La metildopa y el labetalol son opciones seguras y se consideran de elección. Los calcioantagonistas también pueden usarse en algunos casos. Los antihipertensivos de primera línea son IECA, ARA II, calcioantagonistas y diuréticos. Los simpaticolíticos y vasodilatadores se usan en indicaciones específicas. La elección depende de las enfermedades concomitantes y del contexto clínico. ------ ## Integración farmacológica y tablas de consulta rápida Consolidar la información mediante tablas comparativas, reglas mnemotécnicas y criterios de seguridad para la discusión del laboratorio. ### Tabla integradora de fármacos del laboratorio Fármaco | Mecanismo | Presión arterial | Frecuencia cardíaca | Antagonista | Uso clínico Acetilcolina | Agonista muscarínico | Disminuye | Disminuye | Atropina | Vasodilatación, diagnóstico Adrenalina | Agonista $\alpha$ y $\beta$ | Depende de dosis | Aumenta | Propranolol y fenoxibenzamina | Anafilaxia, paro cardíaco Noradrenalina | Agonista $\alpha_1$, $\alpha_2$, $\beta_1$ | Aumenta | Disminuye | Fenoxibenzamina | Choque, hipotensión Isoproterenol | Agonista $\beta_1$ y $\beta_2$ | Disminuye la media | Aumenta | Propranolol | Bradicardia, bloqueo cardíaco Fenoxibenzamina | Antagonista $\alpha$ irreversible | Disminuye | Aumenta | No reversible | Feocromocitoma Propranolol | Antagonista $\beta$ no selectivo | Disminuye | Disminuye | Isoproterenol | Hipertensión, angina, arritmias Atropina | Antagonista muscarínico | Sin cambio | Aumenta | Acetilcolina | Bradicardia, intoxicación colinérgica ### Reglas mnemotécnicas - **$\alpha_1$**: vasos y calcio; vasoconstricción. - **$\alpha_2$**: inhibición central; hipotensión y sedación. - **$\beta_1$**: un corazón; aumenta frecuencia y contractilidad. - **$\beta_2$**: dos pulmones; broncodilatación y vasodilatación. - **$M_2$**: corazón; bradicardia. - **$M_3$**: glándulas y músculo liso; secreción y contracción. - **Atropina**: seca, ciega, roja y loca. - **Organofosforados**: miosis, salivación, diarrea, broncorrea y fasciculaciones. ### Efectos adversos críticos que deben recordarse Fármaco o clase | Efecto adverso crítico Epinefrina | Arritmias, hemorragia cerebral, angina Norepinefrina | Isquemia periférica, necrosis por extravasación Isoproterenol | Taquicardia, arritmias, isquemia miocárdica Propranolol | Broncoespasmo, bradicardia, insuficiencia cardíaca Fenoxibenzamina | Hipotensión ortostática, taquicardia refleja Prazosina | Síncope de primera dosis Clonidina | Hipertensión de rebote Atropina | Síndrome anticolinérgico, fiebre en niños Organofosforados | Parálisis neuromuscular, broncorrea, convulsiones Hidralazina | Síndrome lúpico farmacoinducido Minoxidilo | Hipertricosis, derrame pericárdico Nitroprusiato | Toxicidad por cianuro y tiocianato Espironolactona | Ginecomastia, hiperpotasemia IECA | Angioedema, tos, hiperpotasemia, toxicidad fetal ### Criterios de seguridad en la discusión - La respuesta a un fármaco debe interpretarse junto con la dosis, la vía y el tiempo. - Los reflejos barorreceptores pueden invertir el efecto directo sobre la frecuencia cardíaca. - La selectividad de los agonistas y antagonistas es relativa y depende de la concentración. - Los fármacos que actúan sobre el sistema autonómico pueden tener efectos centrales y periféricos. - La identificación de una droga problema requiere confirmación con antagonistas selectivos. - Las interacciones con inhibidores de la MAO, antidepresivos tricíclicos, cocaína y otros simpaticomiméticos pueden ser graves. ¿Qué fármaco produciría hipotensión, bradicardia y broncoconstricción, y sería bloqueado por atropina? La acetilcolina activa receptores muscarínicos $M_2$ cardíacos y $M_3$ vasculares y bronquiales, produciendo bradicardia, hipotensión y broncoconstricción. La atropina bloquea estos efectos. La integración de los perfiles hemodinámicos, los mecanismos de acción y los antagonistas selectivos permite identificar fármacos desconocidos y comprender sus aplicaciones clínicas y riesgos. ------ ## Autoevaluación final y repaso activo Reforzar la retención mediante preguntas de recuerdo activo, tarjetas de memoria y escenarios clínicos. ### Preguntas de repaso ¿Cuál es el efecto neto de la norepinefrina sobre la frecuencia cardíaca? La norepinefrina eleva la presión arterial por vasoconstricción $\alpha_1$. Los barorreceptores activan el tono vagal y producen bradicardia refleja, que supera la estimulación directa $\beta_1$. ¿Qué antagonista se usa para confirmar que una droga problema actúa sobre receptores $\beta$? El propranolol bloquea los receptores $\beta_1$ y $\beta_2$. Si revierte la taquicardia y la vasodilatación inducidas por la droga problema, esta actúa sobre receptores $\beta$. ¿Qué fármaco produce vasodilatación renal a dosis bajas y vasoconstricción a dosis altas? La dopamina activa receptores $D_1$ renales a dosis bajas y $\alpha_1$ a dosis altas. Esto explica su efecto dosis-dependiente sobre el flujo renal y la presión arterial. ¿Cuál es el antídoto para los efectos muscarínicos de la intoxicación por organofosforados? La atropina bloquea los receptores muscarínicos y revierte la bradicardia, la broncorrea y la hipotensión. La pralidoxima regenera la enzima si no ha ocurrido envejecimiento. ¿Por qué la atropina a dosis bajas puede producir bradicardia? El bloqueo de autorreceptores $M_1$ presinápticos elimina la retroalimentación negativa sobre la liberación de acetilcolina, lo que puede producir bradicardia paradójica a dosis bajas. ### Tarjetas de memoria Receptor que media la vasoconstricción periférica $\alpha_1$ Receptor que media la broncodilatación $\beta_2$ Receptor que media la bradicardia cardíaca $M_2$ Antagonista irreversible de receptores $\alpha$ Fenoxibenzamina Fármaco de elección en hipertensión del embarazo Metildopa o labetalol Efecto adverso característico del minoxidilo Hipertricosis Efecto adverso característico de la hidralazina Síndrome lúpico farmacoinducido Antídoto para intoxicación por organofosforados Atropina y pralidoxima ### Resumen final La farmacología del sistema nervioso autónomo se comprende a partir de la distribución de receptores y de los reflejos homeostáticos. Los agonistas adrenérgicos producen efectos dependientes de la dosis y de la selectividad: la epinefrina actúa sobre todos los receptores, la norepinefrina produce bradicardia refleja, el isoproterenol es puro $\beta$ y la fenilefrina es puro $\alpha_1$. Los antagonistas adrenérgicos bloquean estos efectos y se usan en hipertensión, arritmias, insuficiencia cardíaca y feocromocitoma. Los colinérgicos producen bradicardia, hipotensión y broncoconstricción; los antagonistas muscarínicos producen taquicardia, midriasis y sequedad. En el laboratorio “Droga Problema”, la identificación se logra comparando los cambios de presión arterial y frecuencia cardíaca con los perfiles conocidos y confirmando con atropina, propranolol o fenoxibenzamina. La integración con los antihipertensivos permite aplicar estos conceptos a la clínica y reconocer las indicaciones, contraindicaciones y efectos adversos de cada familia.5:["$","$L24",null,{"value":{"GET /exams/6aef946156416fed0b7a6713":{"user":null,"exam":{"questions":[],"id":"6aef946156416fed0b7a6713","name":"Discusion #4: Droga Problema","description":"para estudiar para la discu","owner_id":null,"organizationId":"6a41587dd4c9024138a797a4","created":"$D2026-11-07T21:13:05.418Z","cover_image":"https://c15vgypg51.ufs.sh/f/OkNPAjdK79xSzNr2sS7KQxGVUHjaFY87lyPR4ZBo5XuvcAtk","topics":[],"content_use":null,"editors":[],"private":false,"likedBy":[],"studyMaterial":"$38","studyMaterialSummary":null,"materialLocked":false,"materialOnly":false,"allowedEmails":[],"password":null,"startDate":null,"endDate":null,"examDuration":null,"maxAttempts":null,"allowGoBack":true,"viewGradeBehavior":"IMMEDIATELY","showAttempts":true,"allowStudyMaterial":true,"last_updated":"$D2026-11-08T00:17:47.728Z","forSale":false,"post":false,"price":199,"transferTarget":null,"transferSenderId":null,"organization":{"slug":"farmacologia-ii-2026","name":"Farmacología II 2026"},"materialFiles":[],"materialFilesLoaded":false,"exam_editors":[]}}},"children":["$L39","$L3a"]}] 3b:I[525940,["/_next/static/chunks/2w1a_81jdbidj.js","/_next/static/chunks/0yn05qxhj__lu.js","/_next/static/chunks/1gmtbr53vpwcw.js","/_next/static/chunks/1uoo0zstz-tka.js","/_next/static/chunks/07dyy4_l8-v8w.js","/_next/static/chunks/0fi84iiwxjpfl.js","/_next/static/chunks/1y9l4aw06gyjj.js","/_next/static/chunks/3nx9-unhdiib7.js","/_next/static/chunks/0hwl0k3t96f8i.js","/_next/static/chunks/3_9mz68y50ews.js","/_next/static/chunks/2mak3tsoa7kik.js","/_next/static/chunks/2r--443asccvg.js","/_next/static/chunks/1v1463f7-y-ac.js","/_next/static/chunks/39kizkc9pkpb1.js","/_next/static/chunks/12syjpiwnqlnq.js","/_next/static/chunks/3vajz24l8p2un.js","/_next/static/chunks/05rh-22likzwm.js","/_next/static/chunks/39ydfmhfgw_sr.js","/_next/static/chunks/0dnfb3y43dtv8.js","/_next/static/chunks/0y0dyp7zt_uvl.js","/_next/static/chunks/0tcg3o5oaw1gc.js"],"EmbedThemeApplier"] 3c:I[182210,["/_next/static/chunks/2w1a_81jdbidj.js","/_next/static/chunks/0yn05qxhj__lu.js","/_next/static/chunks/1gmtbr53vpwcw.js","/_next/static/chunks/1uoo0zstz-tka.js","/_next/static/chunks/07dyy4_l8-v8w.js","/_next/static/chunks/0fi84iiwxjpfl.js","/_next/static/chunks/1y9l4aw06gyjj.js","/_next/static/chunks/3nx9-unhdiib7.js","/_next/static/chunks/0hwl0k3t96f8i.js","/_next/static/chunks/3_9mz68y50ews.js","/_next/static/chunks/2mak3tsoa7kik.js","/_next/static/chunks/2r--443asccvg.js","/_next/static/chunks/1v1463f7-y-ac.js","/_next/static/chunks/39kizkc9pkpb1.js","/_next/static/chunks/12syjpiwnqlnq.js","/_next/static/chunks/3vajz24l8p2un.js","/_next/static/chunks/05rh-22likzwm.js","/_next/static/chunks/39ydfmhfgw_sr.js","/_next/static/chunks/0dnfb3y43dtv8.js","/_next/static/chunks/0y0dyp7zt_uvl.js","/_next/static/chunks/0tcg3o5oaw1gc.js"],"ExamWidthWrapper"] 3d:I[27105,["/_next/static/chunks/2w1a_81jdbidj.js","/_next/static/chunks/0yn05qxhj__lu.js","/_next/static/chunks/1gmtbr53vpwcw.js","/_next/static/chunks/1uoo0zstz-tka.js","/_next/static/chunks/07dyy4_l8-v8w.js","/_next/static/chunks/0fi84iiwxjpfl.js","/_next/static/chunks/1y9l4aw06gyjj.js","/_next/static/chunks/3nx9-unhdiib7.js","/_next/static/chunks/0hwl0k3t96f8i.js","/_next/static/chunks/3_9mz68y50ews.js","/_next/static/chunks/2mak3tsoa7kik.js","/_next/static/chunks/2r--443asccvg.js","/_next/static/chunks/1v1463f7-y-ac.js","/_next/static/chunks/39kizkc9pkpb1.js","/_next/static/chunks/12syjpiwnqlnq.js","/_next/static/chunks/3vajz24l8p2un.js","/_next/static/chunks/05rh-22likzwm.js","/_next/static/chunks/39ydfmhfgw_sr.js","/_next/static/chunks/0dnfb3y43dtv8.js","/_next/static/chunks/0y0dyp7zt_uvl.js","/_next/static/chunks/0tcg3o5oaw1gc.js"],"default"] 39:["$","$L3b",null,{}] 3a:["$","$L3c",null,{"children":["$","$L3d",null,{"children":["$","$L3",null,{"parallelRouterKey":"children","error":"$undefined","errorStyles":"$undefined","errorScripts":"$undefined","template":["$","$L2d",null,{"children":["$","$L4",null,{}]}],"templateStyles":[],"templateScripts":[["$","script","script-0",{"src":"/_next/static/chunks/0ye_k5ch2a1m0.js","async":true}],["$","script","script-1",{"src":"/_next/static/chunks/0vndyjagwio9s.js","async":true}]],"notFound":"$undefined","forbidden":"$undefined","unauthorized":"$undefined"}]}]}]

Discusion #4: Droga Problema

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