4. Fármacos utilizados en las arritmias cardiacas

1. Principios electrofisiológicos y mecanismos de arritmogénesis

Analizar las bases iónicas del potencial de acción cardiaco, los gradientes electroquímicos transmembrana, los mecanismos moleculares de las arritmias y los fundamentos biofísicos de la acción de los fármacos antiarrítmicos.

El potencial de acción transmembrana en el miocito cardiaco resulta del flujo coordinado de iones a través de conductos selectivos activados por voltaje y transportadores electrógenos. En estado de reposo diastólico (fase 4), la célula cardiaca mantiene una polaridad negativa interna de $-80$ a $-90\text{ mV}$ con respecto al exterior. Este potencial de reposo depende principalmente de la permeabilidad al ion potasio ( $K^+$ ) a través de los conductos rectificadores de entrada ( $I_{K1}$ , codificados por el gen KCNJ2 / proteína $\text{K}_{\text{IR}}2.1$ ) y de la actividad de la bomba $\text{Na}^+/\text{K}^+$ -ATPasa, la cual expulsa $3\text{ Na}^+$ por cada $2\text{ K}^+$ que introduce al citosol.

El potencial electroquímico transmembrana en el cual no existe flujo neto de una especie iónica se determina mediante la ecuación de Nernst:
$E_x = -\frac{R \cdot T}{z \cdot F} \ln\left(\frac{[x]_i}{[x]_o}\right)$
donde $R$ es la constante de los gases, $T$ la temperatura absoluta en Kelvin, $z$ la valencia iónica, $F$ la constante de Faraday, y $[x]_i$ y $[x]_o$ representan las concentraciones iónicas intracelular y extracelular. Para concentraciones normales de $K^+$ ( $[K^+]_o = 4\text{ mM}$ y $[K^+]_i = 150\text{ mM}$ ), el $E_K$ calculado es de $-96\text{ mV}$ , lo que sitúa al potencial de membrana celular muy próximo al equilibrio del potasio.

Fases del potencial de acción cardiaco y bases moleculares

Fase electrofisiológica	Corriente iónica principal	Gen y complejo proteínico	Correlación electrocardiográfica
Fase 0 (Ascenso rápido)	Corriente entrante rápida de sodio ( $I_{Na}$ )	SCN5A ( $\text{Na}_V1.5$ )	Despolarización ventricular (Complejo QRS)
Fase 1 (Repolarización temprana)	Corriente saliente transitoria de potasio ( $I_{to1}$ )	KCND2/KCND3 ( $\text{K}_V4.2/\text{K}_V4.3$ )	Muesca al final de la onda R
Fase 2 (Meseta sostenida)	Corriente entrante de calcio tipo L ( $I_{Ca-L}$ )	CACNA1C ( $\text{Ca}_V1.2$ )	Segmento ST
Fase 3 (Repolarización rápida)	Corrientes de potasio rectificadoras tardías ( $I_{Kr}$ , $I_{Ks}$ )	KCNH2 ( $\text{K}_V11.1$ o hERG) y KCNQ1/KCNE1 ( $\text{K}_V7.1$ )	Onda T (Repolarización ventricular)
Fase 4 (Potencial de reposo / Marcapasos)	Corriente rectificadora interna ( $I_{K1}$ ) / Corriente marcapasos ( $I_f$ )	KCNJ2 ( $\text{K}_{\text{IR}}2.1$ ) en miocitos / HCN4 en nodo SA	Intervalo T-P / Pendiente de marcapasos

En los tejidos de respuesta lenta (nódulos sinoauricular [SA] y auriculoventricular [AV]), la fase 0 no depende de la corriente rápida de sodio ( $I_{Na}$ ), sino de la corriente de calcio tipo L ( $I_{Ca-L}$ ). Estas células marcapasos carecen de potencial de reposo estable y experimentan despolarización diastólica espontánea (fase 4) mediada por la corriente funny ( $I_f$ ), un flujo mixto entrante de $\text{Na}^+$ y $\text{K}^+$ a través de canales activados por hiperpolarización (HCN4).

Respuesta rápida (Purkinje y miocardio de trabajo)

Fase 0 mediada por $I_{Na}$ rápida.
Pendiente de ascenso ( $dV/dt_{máx}$ ) elevada ( $>200\text{ V/s}$ ).
Potencial de reposo diastólico negativo y estable ( $-85$ a $-90\text{ mV}$ ).
Periodo refractario dependiente del potencial transmembrana (voltaje).

Respuesta lenta (Nódulos SA y AV)

Fase 0 mediada por $I_{Ca-L}$ lenta.
Pendiente de ascenso baja ( $<10\text{ V/s}$ ) con conducción decreciente.
Fase 4 con despolarización diastólica espontánea mediada por $I_f$ e $I_{Ca-T}$ .
Periodo refractario dependiente del tiempo que persiste tras la repolarización completa.

Mecanismos patogénicos de las arritmias

Las alteraciones del ritmo cardiaco se agrupan en tres mecanismos electrofisiológicos primarios:

1. Aumento o anormalidad del automatismo: Ocurre por aceleración de la pendiente de despolarización diastólica en fase 4 en células marcapasos normales (nodo SA o sistema His-Purkinje), mediada por hiperactividad simpática, hipopotasemia o distensión mecánica. Asimismo, los miocardiocitos despolarizados por isquemia miocárdica aguda pueden adquirir automatismo ectópico al alcanzar potenciales de reposo menos negativos ( $-60\text{ mV}$ ), donde se activan conductos de calcio o corrientes transitorias de entrada.

2. Actividad desencadenada (Posdespolarizaciones): Generación de impulsos extrasistólicos a partir de oscilaciones transmembrana del voltaje dependientes de un potencial de acción previo.

Posdespolarizaciones tempranas (EAD): Ocurren durante la fase 2 o fase 3 del potencial de acción antes de que concluya la repolarización. Se asocian a frecuencias cardiacas lentas (bradicardia), hipopotasemia e inhibición de las corrientes repolarizantes de potasio ( $I_{Kr}$ ), lo que permite la reactivación en ventana de los conductos de calcio tipo L o del intercambiador $\text{Na}^+-\text{Ca}^{2+}$ . Las EAD sustentan la aparición de la taquicardia ventricular polimorfa con intervalo QT prolongado (Torsades de pointes).
Posdespolarizaciones tardías (DAD): Surgen tras la repolarización completa (fase 4). Se producen en situaciones de sobrecarga intracelular de calcio citosólico y reticular (isquemia, hiperestimulación adrenérgica, intoxicación digitálica o mutaciones en el receptor de rianodina tipo 2, RyR2). El exceso de calcio citosólico activa el intercambiador electrógeno $\text{Na}^+-\text{Ca}^{2+}$ (NCX1), el cual introduce tres iones $\text{Na}^+$ por cada ion $\text{Ca}^{2+}$ expulsado, originando una corriente neta despolarizante transitoria ( $I_{ti}$ ) que alcanza el umbral excitatorio. Las DAD se agravan con frecuencias cardiacas elevadas.

3. Mecanismo de reentrada: Propagación continua y cíclica de un frente de onda que regresa a reactivar tejido previamente excitado. Requiere tres condiciones biofísicas:

La presencia de un circuito anatómico o funcional cerrado.
Bloqueo unidireccional en una de las ramas del circuito.
Conducción suficientemente lenta a lo largo de la rama permeable para permitir que el tejido distal al bloqueo recupere su excitabilidad al agotarse su periodo refractario efectivo (ERP).

La longitud de onda de un circuito de reentrada se define como: $\text{Longitud de onda} = \text{Velocidad de conducción} \times \text{Periodo refractario efectivo}$ . Un fármaco extingue la reentrada si prolonga el periodo refractario (rompiendo la brecha excitable) o si bloquea críticamente la conducción en el circuito impidiendo el avance del frente de onda.

¿Cuál es la causa iónica molecular directa que genera las posdespolarizaciones tardías (DAD) en la intoxicación por digitálicos?