4. Antibacterianos diversos: aminoglicósidos, polimixinas, antisépticos urinarios y bacteriófagos

Aminoglucósidos: Farmacodinamia, Farmacocinética y Toxicidad

Al finalizar este capítulo, se comprenderán las propiedades fisicoquímicas de los aminoglucósidos, su mecanismo de penetración dependiente de energía, la interferencia ribosomal en la subunidad 30S, los mecanismos moleculares de resistencia bacteriana, la justificación biofarmacéutica de las pautas posológicas en dosis única diaria y la fisiopatología de sus efectos adversos clásicos.

Familia de antibióticos bactericidas de estructura policatiónica polar, formados por aminoazúcares unidos a un anillo central de aminociclitol mediante enlaces glucosídicos. Son activos predominantemente frente a bacilos gramnegativos aerobios.

Mecanismo de acción y penetración celular

La actividad antibacteriana de los aminoglucósidos requiere dos fases secuenciales: el transporte hacia el interior del citoplasma bacteriano y la posterior interacción con el ribosoma.

Esquema alternativo del proceso de captación y acción bactericida:

1. Paso por membrana externa: El fármaco difunde de manera pasiva a través de los conductos acuosos formados por proteínas transmembrana (porinas).
1. Transporte a través de la membrana citoplásmica (Fase EDP-1): Proceso activo acoplado a la cadena de transporte de electrones y dependiente del gradiente eléctrico transmembrana. Es la fase limitante de la captación.
1. Interacción intracelular: Bloqueo de la síntesis proteica al interactuar con el ribosoma bacteriano.
1. Fase de incremento de captación (EDP-2): La incorporación de proteínas aberrantes en la membrana plasmática rompe su permeabilidad, permitiendo la entrada masiva del antibiótico y desencadenando la lisis celular.

La fase dependiente de energía (EDP-1) requiere metabolismo oxidativo. Por tanto, los aminoglucósidos carecen por completo de actividad en ambientes anaerobios estrictos, condiciones de acidosis o hiperosmolaridad urinaria, y ante concentraciones elevadas de cationes divalentes como $Ca^{2+}$ o $Mg^{2+}$ .

Una vez en el citoplasma, el fármaco se une de forma selectiva e irreversible a la subunidad ribosómica 30S (específicamente a proteínas ribosómicas y al rRNA 16S). Esta interacción genera tres alteraciones principales:

Bloqueo del complejo de iniciación: Se interrumpe la unión de los complejos 30S-50S en el codón de inicio (AUG) del mRNA, acumulándose complejos aberrantes no funcionales (monosomas de estreptomicina).
Terminación prematura de la traducción: El complejo ribosómico se desprende antes de tiempo, liberando cadenas peptídicas incompletas.
Lectura errónea del código genético: Se incorporan aminoácidos incorrectos en la cadena polipeptídica creciente, fabricando proteínas defectuosas que desestabilizan la membrana citoplásmica.

Parámetros farmacodinámicos

Los aminoglucósidos ejercen una acción bactericida rápida con dos propiedades distintivas:

Bactericidia dependiente de concentración: La velocidad y magnitud de la destrucción bacteriana aumentan conforme se incrementa la concentración sérica por encima de la concentración mínima inhibitoria (MIC). El parámetro predictivo fundamental de eficacia clínica es el índice $C_{\max}/\text{MIC}$ , complementado por el área bajo la curva sobre la MIC ( $\text{AUC}/\text{MIC}$ ). El objetivo terapéutico habitual es alcanzar un cociente $C_{\max}/\text{MIC}$ entre 8 y 10.
Efecto posantibiótico (PAE): Consiste en la supresión persistente del crecimiento bacteriano posterior a la caída de las concentraciones séricas por debajo de la MIC. Permite mantener periodos prolongados sin fármaco circulante sin comprometer el control microbiológico.

Mecanismos de resistencia bacteriana

Enzimas modificadoras de aminoglucósidos (AME)

Mecanismo adquirido más prevalente en la clínica. Codificado en plásmidos y transposones. Las enzimas catalizan tres reacciones:

Acetilación (AC / AAC): Modifica grupos amino.
Adenilación o nucleotidilación (AD / ANT): Modifica grupos hidroxilo.
Fosforilación (APH): Modifica grupos hidroxilo.
La amikacina y la plazomicina son sustratos desfavorables para la mayoría de estas enzimas debido a modificaciones estéricas en su estructura central.

Alteraciones de permeabilidad y eflujo

Resistencia intrínseca en anaerobios: Incapacidad metabólica de generar gradiente electroquímico transmembrana para impulsar la captación dependiente de energía.
Sistemas de eflujo activo: Bombas que expulsan activamente el fármaco fuera de la célula bacteriana, presentes comúnmente en microorganismos no fermentadores como Pseudomonas aeruginosa.
Pérdida de porinas: Disminución del transporte a través de la membrana externa.

En especies de Enterococcus, la presencia de enzimas bifuncionales que inactivan la gentamicina genera resistencia cruzada automática frente a tobramicina, amikacina y kanamicina. No obstante, estas enzimas pueden no afectar la estructura molecular de la estreptomicina, la cual es metabolizada por enzimas distintas.

Farmacocinética (ADME)

Absorción: Debido a su naturaleza policatiónica altamente polar, no atraviesan bicapas lipídicas por difusión simple. La absorción gastrointestinal es inferior al 1% tras administración oral o rectal. Se absorben rápida y completamente por vía intramuscular, alcanzando concentraciones séricas máximas ( $C_{\max}$ ) a los 30-90 minutos.
Distribución: Su volumen de distribución ( $V_d$ ) es bajo, aproximadamente de $0.25\text{ L/kg}$ (25% del peso corporal magro), coincidiendo con el volumen del espacio extracelular. Presentan unión insignificante a proteínas plasmáticas (salvo la estreptomicina, que alcanza un 35%). Tienen escasa penetración en tejido adiposo, líquido cefalorraquídeo (LCR) y secreciones bronquiales. Se acumulan selectivamente en la corteza renal y en la endolinfa y perilinfa del oído interno.
Metabolismo: No presentan biotransformación hepática medible.
Eliminación: Se excretan casi en su totalidad de forma inalterada por filtración glomerular. La semivida plasmática ( $t_{1/2}$ ) en adultos con función renal intacta es de 2 a 3 horas. En pacientes anéfricos, la $t_{1/2}$ puede prolongarse hasta 20 a 40 veces los valores normales. Son depurables mediante hemodiálisis y diálisis peritoneal.

Estrategias de dosificación y monitorización terapéutica

Se contraponen dos modelos posológicos fundamentales: la administración en dosis fraccionada convencional (cada 8 o 12 horas) y la administración en dosis única diaria a intervalo extendido (cada 24 horas).

Dosis fraccionada convencional (cada 8 horas)

Dosis única diaria a intervalo extendido (cada 24 horas)

Dosis bajas administradas repetidamente (p. ej., 1.5 a 2 mg/kg cada 8 horas). Produce picos plasmáticos más modestos y mantiene niveles séricos por encima del umbral de toxicidad durante casi todo el día, lo cual incrementa el riesgo de saturación y captación tóxica en riñón y oído interno.

Dosis elevada única (p. ej., 5 a 7 mg/kg cada 24 horas). Optimiza la destrucción bacteriana mediante un pico elevado de $C_{\max}/\text{MIC}$ , aprovecha el efecto posantibiótico (PAE) y garantiza un lapso prolongado (hasta 13 horas) por debajo del umbral tóxico, reduciendo la acumulación tisular.

La administración a intervalo extendido (dosis única diaria) no se recomienda de rutina en: mujeres embarazadas, neonatos, pacientes con ascitis masiva o quemaduras extensas, individuos con aclaramiento de creatinina menor a $25\text{ mL/min}$ y regímenes de sinergia para endocarditis bacteriana por enterococos.

Parámetro terapéutico	Esquema multidosis convencional	Esquema de intervalo extendido (24 h)
Gentamicina / Tobramicina (Pico)	4 a 8 mcg/mL	15 a 25 mcg/mL
Gentamicina / Tobramicina (Valle)	Menor a 1 a 2 mcg/mL	Menor a 0.5 a 1 mcg/mL
Amikacina (Pico)	20 a 35 mcg/mL	40 a 60 mcg/mL
Amikacina (Valle)	Menor a 5 a 10 mcg/mL	Menor a 2 mcg/mL
Plazomicina (Valle)	No aplicable	Menor a 3 mcg/mL
Gentamicina sinérgica (grampositivos)	Pico 3 a 4 mcg/mL / Valle menor a 1 mcg/mL	No recomendada habitualmente

Incompatibilidad fisicoquímica: Las penicilinas y los aminoglucósidos forman un enlace covalente inactivo si se mezclan en la misma solución de infusión intravenosa. Deben administrarse por vías separadas o con lavado previo del catéter.

Toxicidades fundamentales

**Ototoxicidad:** Se debe a la destrucción irreversible de las células ciliadas del órgano de Corti y de las crestas ampuiares vestibulares. Presenta una semivida de depuración en los líquidos óticos 5 a 6 veces más prolongada que en plasma. La afección auditiva inicia con acúfenos de tono agudo y pérdida de la audición para altas frecuencias (fuera del rango de la voz hablada). La disfunción vestibular inicia con cefalea frontal moderada de 1-2 días, seguida de vértigo postural agudo, náuseas, vómitos y ataxia progresiva en la fase crónica.
**Nefrotoxicidad:** Ocurre en el 8% a 26% de los pacientes. Se genera por pinocitosis y acumulación selectiva en las células del túbulo proximal renal. Se manifiesta como una insuficiencia renal no oligúrica por disminución de la sensibilidad del túbulo colector a la vasopresina, con enzimuria del borde en cepillo, proteinuria leve, cilindruria y elevación diferida de la creatinina sérica. Es predominantemente reversible por regeneración celular tubular.
**Bloqueo neuromuscular:** Es una complicación infrecuente pero letal, asociada con la administración intraperitoneal, intrapleural o intravenosa rápida. Ocurre por inhibición presináptica de la liberación de acetilcolina (por competencia con el ion calcio) y bloqueo de receptores colinérgicos postsinápticos. Provoca flacidez muscular y apnea súbita.

El bloqueo neuromuscular producido por aminoglucósidos se revierte de forma inmediata mediante la infusión intravenosa de sales de calcio (gluconato de calcio) o agentes anticolinesterásicos como la neostigmina.

¿Cuál es la causa por la que los aminoglucósidos carecen por completo de actividad contra bacterias anaerobias estrictas?

Los aminoglucósidos son bactericidas rápidos polares dependientes de concentración ( $C_{\max}/\text{MIC}$ ) con marcado efecto posantibiótico, eliminados por filtración glomerular, cuya toxicidad primaria radica en el daño coclear/vestibular irreversible y la necrosis tubular renal proximal reversible.